Psychoses auto-immunes": Etudes cliniques et précliniques des auto-anticorps anti-récepteur nicotinique dans les troubles psychotiques

par Estelle Darrau

Projet de thèse en Neuroscience

Sous la direction de Marion Leboyer et de Ryad Tamouza.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....) , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de Eq 15 - Psychiatrie génétique (equipe de recherche) depuis le 01-10-2019 .


  • Résumé

    Les troubles psychotiques, comme la schizophrénie (SZ) et le trouble bipolaire (BP), sont des pathologies complexes et invalidantes s'exprimant cliniquement de manière hétérogène. D'un point de vue physiopathologique, une susceptibilité aux infections « immuno »-génétiquement déterminée à l'origine de phénomènes inflammatoires chroniques et d'auto-immunité semble être à l'origine du développement de ces troubles. La découverte de processus auto-immuns périphériques caractérisés par la présence d'auto-anticorps sériques anti récepteur NMDA (AAs-NMDAR) chez 20% de patients psychotiques a conforté la notion d'auto-immunité spécifique des récepteurs cérébraux et a fait naître le concept de « psychose auto-immune ». Des analyses préliminaires effectuées dans notre laboratoire ont montré la présence d'anticorps (AAs) anti-récepteur nicotiniques alpha7 (alpha7-nAchr) dans un sous-groupe de patients psychotiques majoritairement porteurs de l'allèle HLA DRB1*13:01. Sur un plan fondamental, des études précliniques ont démontré que la production de ces autoanticorps est déclenchée par l'induction d'infections bronchiques chez la souris et que ces AAs avaient la possibilité de traverser la barrière hémato-encéphalique. Les alpha7-nAchr sont exprimés dans les tissus épithéliaux, les cellules immunitaires périphériques et centrales mais également à la surface des interneurones. Ils jouent un rôle majeur dans l'homéostasie immunitaire et la neuromodulation. Par conséquent, deux questions fondamentales se posent : Les Alpha7-nAchR-AAs contribuent-ils à l'altération du fonctionnement des récepteurs Alpha7-nAch centraux et périphériques et donc à un endophénotype spécifique de « psychose auto-immune anti-alpha7 » ? La production d'alpha7-nAchR-AAs est-elle le résultat d'une réponse immunitaire anti-infectieuse restreinte par la diversité HLA ? . La combinaison d'analyses translationnelles et fondamentales permettront d'envisager le déroulement de la présente thèse comme suit : 1/Une caractérisation clinique et immunogénétique approfondie (profils inflammatoires, séquençage HLA) des patients psychotiques séropositifs aux alpha7-nAchR-AAs 2/ Une caractérisation fonctionnelle du rôle pathogénique des alpha7-nAchr-AAs sériques isolés chez les patients sur l'excitabilité des réseaux corticaux et la neuro-inflammation dans un modèle de souris en utilisant des approches d'imagerie calcique in vivo. Cette thèse pourrait permettre une analyse fine des interactions entre infections et diversité immunogénétique dans la production d'alpha7-nAchR-AAs et une dissection des mécanismes pathogéniques liés à ces AAs.

  • Titre traduit

    "Auto-immune psychosis": clinical and preclinical analysis of autoantibodies against nicotinic receptors in psychosis


  • Résumé

    Major psychosis, encompassing schizophrenia (SZ) and bipolar disorders (BD), are complex, clinically heterogeneous and highly disabling disorders. Growing evidence suggests that several converging factors including immunogenetic susceptibility to infections and the ensuing chronic inflammation and autoimmunity plays a key role in psychosis pathophysiology. Regarding autoimmunity, the discovery of “auto-immune psychosis” involving circulating NMDA receptor auto-antibodies (NMDAR-AAs) in 20% of psychotic patients has strongly reinforced this notion. Preliminary analysis from our lab has shown the occurrence of alpha7 nicotinic receptor (alpha7-nAchR)-autoantibodies (AAs) in a subgroup of psychotic patients whose a significant part carried the specific HLA DRB1*13:01 allele. In parallel, preclinical studies demonstrated that alpha7-nAchR-AAs are produced in mice after bronchial infections which are further able to cross the blood-brain-barrier. Alpha7-nAchRs are expressed in epitheliums, peripheral/central immune cells and at the interneurons membrane surface which can explain their central role both in immune homeostasis and in neuromodulation. Therefore, two main questions are addressed: could alpha7-nAchR-AAs underlie peripheral and central alpha7-nAchr dysfunction and contribute to a specific “anti-alpha7 autoimmune psychosis” endophenotype? Could bronchial infectious background combined with specific HLA restriction trigger alpha7-nAchR-AAs production in this subgroup? By conducting translational studies, the two goals of my Ph.D will be: 1/to extensively explore the clinical and immunological/immunogenetic (inflammatory profile, HLA sequencing) characteristics in alpha7-nAchR-AAs seropositive psychotic patients 2/ to functionally characterize the pathogenic role of patient circulating alpha7-nAchR-AAs on cortical networks excitability and neuroinflammation in a mouse model using in vivo calcium-based imaging. Hence, my Ph.D will allow the extensive characterization of the intertwining between infectious events and immune responses and its influence on alpha7-nAchR-AAs production in psychotic patients along the dissection of AAs mechanistic using multi-scale experimental approaches from human to mice.