Synthèse et caractérisation de traceurs peptidiques multivalents pour l'imagerie multimodale

par Thibaud Bailly

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Franck Denat, Victor Goncalves et de Ibai Valvarde.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Carnot-Pasteur , en partenariat avec Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne (laboratoire) depuis le 01-10-2019 .


  • Résumé

    Cette dernière décennie, le besoin grandissant de nouvelles méthodes de détection non invasives des processus pathologiques à l'échelle cellulaire voire moléculaire, notamment des processus cancéreux, a fait de l'imagerie moléculaire un domaine en pleine expansion. L'imagerie moléculaire apparait aujourd'hui comme une étape logique dans l'imagerie médicale après le développement de l'imagerie anatomique (radiographie, tomodensitométrie) et l'imagerie fonctionnelle (IRM). Les imageries nucléaires et optiques sont particulièrement intéressantes en raison de leur grande sensibilité. Ces deux modalités d'imagerie permettent de visualiser avec précision une variété de processus biologiques et pathologiques en utilisant des quantités de traceur de l'ordre du nanomolaire notamment grâce à l'utilisation de vecteurs qui vont pouvoir délivrer une sonde à des tissus ou à des cellules spécifiques. L'utilisation de biomolécules marquées avec un agent d'imagerie, notamment des peptides et des anticorps, attire de plus en plus l'attention en médecine car elles allient à une sensibilité de détection élevée, une grande spécificité et une faible toxicité. Le ciblage tumoral avec des peptides marqués est basé sur la surexpression de récepteurs de peptides sur de nombreuses tumeurs alors que l'expression de ces mêmes récepteurs reste relativement basse dans le reste du corps et dans les tissus sains. Les peptides représentent une classe de biomolécules intéressante pour la médecine en raison de propriétés pharmacocinétiques plus en accord avec le concept de l'imagerie. En effet, leur taille habituellement petite (moins de 50 résidus) leur confère une fixation rapide et une rétention durable dans les tissus tumoraux. Ils bénéficient également d'une excrétion rapide et, par conséquent, d'un rapport signal/bruit favorable. Toutes ces propriétés les rendent très attractifs pour l'imagerie et la radiothérapie ciblée. Toutefois, malgré tous ces avantages, la plupart des vecteurs peptidiques utilisés en clinique possèdent des inconvénients, notamment une excrétion trop rapide ou une fixation tumorale faible. En 2003, Reubi et ses collaborateurs ont prouvé que plusieurs récepteurs à neuropeptides pouvaient s'exprimer sur une même tumeur. Les auteurs ont proposé l'usage de traceurs « mixtes » pouvant se lier à deux récepteurs distincts co-exprimés à la surface d'une même tumeur de façon à augmenter les chances de détection de la tumeur, la spécificité de la fixation et la fixation elle-même. De même, diverses études ont prouvé que la multimérisation de peptides pouvait résulter en une augmentation de l'affinité pour son récepteur. L'utilisation de deux ligands au sein d'un même traceur semble donc être une stratégie attractive pour dépasser les limitations actuelles des vecteurs peptidiques utilisés en oncologie nucléaire. Ce projet de thèse consiste donc en la synthèse et la caractérisation in vitro et in vivo de traceurs multivalents originaux basés sur des peptides marqués pour leur usage en imagerie médicale. L'originalité du projet repose sur l'usage de plusieurs ligands en une seule molécule, de façon à améliorer les capacités de détection des traceurs des processus cancéreux, sur l'utilisation d'une voie de synthèse originale de ces conjugués reposant sur l'utilisation de méthodes de bioconjugaison orthogonales et sur l'utilisation de sondes pour l‘imagerie optique et nucléaire.

  • Titre traduit

    Synthesis and characterisation of multivalents peptides tracers for multimodal imaging


  • Résumé

    In the last decade, the need for new non-invasive methods to detect pathological processes, particularly cancerous processes, at a cellular and even a molecular scale has made molecular imaging a rapidly growing field. Molecular imaging is now a logical step in medical imaging after the swift development of anatomic imaging (radiography, computerized tomography) and functional imaging (MRI). Nuclear and optical imaging are particularly interesting due to their high sensitivity. These two imaging modalities allow the precise visualization of a wide range of biological and pathological processes using nanomolar amounts of tracer thanks to the use of vectors that can deliver specifically a probe to tissues or cells. The use of biomolecules labelled with an imaging agent, namely peptides and antibodies, has raised particular interest in the field of medicine as it combines a high sensitivity to a high specificity, and a low toxicity. The tumour targeting with (radio)labelled peptides is based on the overexpression of peptide receptors at the surface of tumours whereas the concentration of those receptors remains low in the body and on healthy tissues. Peptides are an interesting class of biomolecules for medicinal applications because of their pharmacokinetic properties that are particularly suited for medical imaging. Their small size (less than 50 residues) confers them a fast uptake and diffusion in tumour tissues. They also benefit from a quick excretion, and consequently, a favorable signal/noise ratio. These properties combined make peptides very attractive for imaging and targeted radiotherapy. However, despite all of these advantages, most of peptide vectors used in clinic suffer from several drawbacks, notably a too fast excretion from the body or an overall low tumour uptake. In 2003, Reubi and collaborators proved that different neuropeptide receptors could be overexpressed on the same tumour tissue. The authors proposed the use of « mixed » tracers that could bind two different receptors co-expressed on the surface of the same tumour in order to improve the specificity of the detection by increasing both the specificity of the tracer uptake and the uptake itself. Similarly, many studies have shown that multimerization of peptides could yield to the increase of the peptide's affinity for its receptor. Using two ligands in the same tracer thus seems to be an attractive strategy to bypass the nowadays limitations of peptide vectors used in nuclear oncology. This PhD project consists in the synthesis and the in vitro and in vivo characterization of novel multivalent tracers based on labelled peptides for their use in medical imaging. The originality of the project relies on the use of several ligands in a single molecule, in order to improve tumour targeting, on the use of orthogonal bioconjugation methods and on the use of optical and nuclear imaging probes.