Amélioration de l'immunothérapie à base de Natural Killer (NK): combinaison d'anticorps monoclonaux et de récepteurs d'antigènes chimériques (CAR NK).

par Michaël Constantinides

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Martin Villalba-gonzalez et de Guillaume Cartron.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires (laboratoire) et de Lymphocytes differentiation, tolerance and metabolism : basis for immunotherapy. (equipe de recherche) depuis le 30-09-2019 .


  • Résumé

    Les cellules NK ont une activité anti-tumorale efficace in vitro ; cependant dans des modèles murins ou des essais cliniques leur activité est faible. Ceci est aussi observé sur des tumeurs solides sur lesquelles la thérapie médiée par cellules NK est inefficace. Les anticorps monoclonaux (mAbs) sont prometteurs pour de futures thérapies contre le cancer. Cependant, utilisés seuls leur activité est faible. Les cellules NK en générant l'ADCC sont les médiateurs principaux des mAb. Mais les cellules NK des patients cancéreux sont dysfonctionnelles ce qui explique les résultats médiocres des mAb comme monothérapie. Malgré une thérapie ciblée, i.e. les mAbs, les médiateurs cellulaires endogènes sont incapables d'en tirer un avantage car dysfonctionnels. De plus les e-NK, qui sont de bons effecteurs allogéniques, ne reconnaissent leurs cibles de façon efficace. Ainsi nous avons généré un protocole unique permettant la production amplifiée de cellules NK (e-NK), qui induisent une forte ADCC quand ils sont associés à de multiples mAb cliniques. Fait intéressant, e-NK peut produire efficacement des cellules “chimeric antigen receptor (CAR)-NK cells”. Objectifs : Recherche d'effets synergiques entre mAb et e-NK et l'activité des cellules CAR NK et l'activité des cellules CAR NK. Nous sélectionnerons un groupe de patients atteints de cancers hématologiques pour tester ces effets in vitro et dans un modèle murin NSG. Nous testerons aussi ces effets sur des greffes de lignées cellulaires issues de tumeurs solides. Nous optimiserons la co-thérapie en travaillant sur le rôle de la quantité d'antigène présente, en améliorant l'ADCC induite par les mAbs, et en sélectionnant les donneurs les plus appropriés pour produire les e-NK. Résultats attendus : Ce projet permettra le développement de nouvelles thérapies via l'amélioration de l'immunothérapie et grâce à l'utilisation d'approches innovatrices comme les mAbs, les CAR et la thérapie cellulaire médiée par cellules NK. Le CHU de Montpellier et l'entreprise Emercell vont tester des approches similaires dans des cellules B CD20+ issus de lymphomes résistants aux thérapies habituelles dans un prochain essai clinique financé par Emercell et un programme FUI.

  • Titre traduit

    Improving Natural Killer (NK)-based immunotherapy: Combination of monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors (CAR NK).


  • Résumé

    In vitro expanded NK cells (e-NK) show efficient antitumor activity in vitro; however, in mouse models or in clinical trials their activity is poor. This is further observed in solid cancer in which e-NK-mediated therapy is basically absent. The lack of activity probably resides on deficient recognition. Monoclonal antibodies (mAb) are now recognized as a key therapy for future cancer treatment; though, when used as a monotherapy their clinical activity is low. NK cells are the main immune cell mediators of mAb because they perform ADCC. Interestingly, cancer patient NK cells are impaired which could explain in part the poor results of mAb as monotherapy. Hence, mAb recognize the appropriate antigens but the endogenous cell mediators are unable to take advantage because they are dysfunctional. On the other hand, we have good allogeneic effectors, i.e. e-NK, which do not efficiently recognize their targets. We have generated an unique protocol to produce e-NK, which produce strong ADCC when associated to multiple clinical mAb. Interestingly, e-NK can efficiently produce chimeric antigen receptor (CAR)-NK cells. Objective: investigate the synergism of combining mAb and e-NK and the activity of CAR NK cells. We will select a group of hematological cancer patients to test this in vitro and in NSG mouse models. We will also engraft solid cancer cells. We will optimize the e-NK+mAb and CAR NK therapies by investigating the role of the amount of Ag, by improving mAb-induced ADCC and by effectively selecting the most appropriate donors to produce e-NK. Expected results: This project wants to develop and improve new immunotherapies by combining the most exciting approaches nowadays for cancer treatment: mAbs and cell therapy, e.g. e-NK-mediated. Moreover, we will develop new approaches through the production of CAR NK cells. The CHU of Montpellier and the company Emercell are going to test a similar approach in CD20+ B cell neoplasias resistant to current therapies in an upcoming clinical trial financed by Emercell and a FUI program. Hence, we propose a project to extend this hypothesis to multiple mAbs by performing selected in vitro and in vivo experiments.