Régulations épigénétiques de la production de métabolites secondaires et du développement chez F. graminearum

par Aurelie Etier

Projet de thèse en Microbiologie -immunologie

Sous la direction de Nadia Ponts.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé , en partenariat avec Mycologie et Sécurité des Aliments (laboratoire) et de Biosynthèse et dégradation de mycotoxines dans les céréales (equipe de recherche) depuis le 01-10-2019 .


  • Résumé

    La contamination des céréales et des céréales alimentaires par les mycotoxines représente un risque important pour la santé humaine et animale (aliments du bétail) dans les pays développés et en développement. Par exemple, un rapport récent de l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) indique que près de la moitié des aliments dérivés de céréales et de céréales non transformées collectées entre 2007 et 2012 dans 21 pays européens étaient contaminés par le déoxynivalénol, ou DON (Autorité européenne de sécurité des aliments). , 2013). Compte tenu de l'évolution probable des contaminations à l'horizon 2020-2050 établie pour faire face au changement climatique, cette situation pourrait s'aggraver, du moins pour certains pays du nord de l'Europe. En conséquence, la maîtrise du « risque mycotoxines » constitue un enjeu majeur pour assurer la sécurité des produits céréaliers de demain et constitue le fil conducteur de l'unité de recherche INRA UR1264-MycSA. Les fusariotoxines, des métabolites secondaires structurellement divers synthétisés par des champignons du genre Fusarium, sont produites sur les épis en développement, avant la récolte. Les trichothécènes de type B (TCTB), y compris le DON, sont les représentants des mycotoxines de Fusarium les plus fréquemment trouvées en France et en Europe. La qualité des produits céréaliers dépend principalement d'actions préventives sur le terrain et nécessite une meilleure connaissance des événements conduisant à l'accumulation de mycotoxines dans le grain. Ce projet propose donc d'analyser les mécanismes épigénétiques régulant la biosynthèse des mycotoxines par Fusarium. Les différentes étapes de la voie de biosynthèse de la TCTB sont bien décrites et impliquent des gènes appelés Tri. De nombreux facteurs influencent la production de toxines impliquant potentiellement l'intervention de divers gènes régulateurs. Plusieurs études ont également largement mis l'accent sur l'imbrication de la voie de la TCTB dans les voies de régulation générales du métabolisme primaire (Merhej et al., 2011). Les mécanismes de régulation de la production de TCTB par F. graminearum sont en effet complexes et restent, jusqu'à présent, largement incompris. Des données récentes indiquent que la structure de la chromatine joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme secondaire chez les champignons filamenteux. Chez le champignon filamenteux Aspergillus nidulans, le régulateur pléiotrope du métabolisme secondaire et du développement LaeA module la structure de la chromatine (Bayram et Braus, 2012; Crespo-Sempere et al., 2013). Chez F. graminearum, l'homologue Lae1 est impliqué dans la régulation du métabolisme secondaire, de la différenciation sexuelle et de la virulence (Kim et al., 2013). Toujours chez F. graminearum, il a été montré que l'histone désacétylase HDF1 semble être impliquée dans l'activation de la production de DON mais également dans la répression de la production du pigment aurofusarine (Li et al., 2011). De plus, la marque répressive d'histone H3K27me3 est impliquée dans la répression des gènes de F. graminearum particulièrement impliqués dans les voies métaboliques secondaires (Connolly et al., 2013). L'intervention d'un contrôle de la chromatine, par le biais de marques de modifications histones spécifiques, apparaît donc aujourd'hui comme un mécanisme majeur de contrôle de la biosynthèse des mycotoxines. Le but de ce projet est d'analyser les principaux changements de la structure de la chromatine chez F. graminearum impliqués dans la production de mycotoxines. Le rôle de la variante d'histone H2A.Z sera particulièrement pris en compte. Les objectifs sont (i) d'étudier le rôle de H2AZ lors du développement et de la synthèse de mycotoxines, (ii) d'établir la dynamique du dépôt de H2AZ pendant le développement et la toxinogénèse, (iii) d'identifier les modifications post-traductionnelles spécifiques de H2AZ. Les connaissances acquises aideront à identifier de nouvelles cibles potentielles pour le développement de stratégies intégratives efficaces et durables afin de garantir un contrôle total de Fusarium et du risque lié aux mycotoxines.

  • Titre traduit

    Epigenetic regulations of the production of mycotoxins by Fusarium graminearum


  • Résumé

    Contamination of cereals and food grains with mycotoxins represents a significant risk to human and animal health (livestock feed) in both developed and developing countries. For example, a recent report from the European Food Safety Authority (EFSA) indicates that nearly half of the food derived from cereals and unprocessed grains collected between 2007 and 2012 in 21 European countries were contaminated with deoxynivalenol, or DON, (European Food Safety Authority, 2013). Considering the projected evolution of contaminations on the 2020-2050 horizon established to address climate change, this situation could evolve into aggravation, at least for some countries of northern Europe. Consequently, controlling the “mycotoxin risk” is a major challenge to ensure the safety of grain products of tomorrow and represents the central theme of the research unit INRA UR1264-MycSA. The Fusarium toxins – they consist of structurally diverse secondary metabolites synthesized by fungi of the genus Fusarium – are produced on the developing ears, before harvest. Type B trichothecenes (TCTB), including DON, are the representatives of the Fusarium mycotoxins the most frequently found in France and Europe. The quality of grain products mainly depends on preventive actions in the field and requires improved knowledge of the events leading to the accumulation of mycotoxins in the grain. This project therefore proposes to analyze epigenetic mechanisms that regulate the biosynthesis of mycotoxins by Fusarium. The various steps of the TCTB biosynthetic pathway are well described and involve so-called Tri genes. Many factors influence the production of toxins potentially implying the intervention of various regulatory genes. Several studies have also largely emphasized the interweaving of the TCTB pathway with general regulatory pathways of primary metabolism (Merhej et al., 2011). The regulations involved in the production of TCTB by F. graminearum are indeed complex and remain, so far, widely misunderstood. Recent data indicate that chromatin structure plays a key role in the regulation of secondary metabolism in filamentous fungi. In the filamentous fungus Aspergillus nidulans, the pleiotropic regulator of secondary metabolism and development LaeA is a methyltransferase modulates chromatin structure (Bayram and Braus, 2012; Crespo-Sempere et al., 2013). In F. graminearum, the Lae1 counterpart is involved in the regulation of secondary metabolism, sexual differentiation and virulence (Kim et al., 2013). Still in F. graminearum, it was shown that histone deacetylase HDF1 seems to be involved in the activation of DON production but also in the repression of the production of the pigment aurofusarine (Li et al., 2011). Moreover, the repressive H3K27me3 histone mark is involved in the repression of F. graminearum genes particularly involved in secondary metabolic pathways (Connolly et al., 2013). The intervention of a chromatin control, through specific histone modifications marks, thus appears today as a major mechanism of controlling biosynthesis of mycotoxins. The goal of this project is to analyse major changes in chromatin structure in F. graminearum involved in mycotoxin production. The role of the histone variant H2A.Z will be particularly considered. The objectives are (i) to study the role of H2AZ during development and synthesis of mycotoxins, (ii) to establish the dynamics of the deposition of H2AZ during development and toxinogenesis, (iii) to identify specific H2AZ post-translational modifications in chromatin encompassing clusters of secondary metabolites. The knowledge generated will help identify potential new targets for the development of efficient and sustainable integrative strategies to guarantee full control of Fusarium and the mycotoxin-related risk.