Traitement du Myélome Multiple par l'inhibition des facteurs Polycomb

par Emmanuel Varlet

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Jérôme Moreaux.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGH - Institut de Génétique Humaine (laboratoire) et de Maintien de l'intégrité du génome au cours de la réplication (equipe de recherche) depuis le 30-09-2019 .


  • Résumé

    Le Myélome Multiple est une hémopathie maligne caractérisée par l'accumulation de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse. Cette pathologie demeure sans traitement définitif dans la majorité des cas. Les modifications épigénétiques sont impliquées dans la physiopathologie du MM et les mécanismes de résistance aux traitements des cellules de MM. Récemment, nous avons obtenu des résultats préliminaires soulignant une relation antagoniste entre les complexes Polycomb dans le MM. Ces données suggèrent un nouveau rôle antagoniste des complexes Polycomb et souligne l'intérêt thérapeutique d'approches ciblées combinées de différents membres de la famille Polycomb pour éradiquer les cellules de MM. Dans ce projet mené en collaboration étroite avec le groupe de Giacomo Cavalli, nous poursuivrons ces travaux afin d'identifier les fonctions biologiques des complexes Polycomb dans la biologie des cellules de MM en s'appuyant sur une combinaison unique de modèles cellulaires (une collection unique de 42 lignées de Myélome Multiple, un accès aux cellules primaires de patients et un modèle de différenciation plasmocytaire in vitro) et une forte expertise dans l'étude des fonctions épigénétiques des protéines Polycomb qui sont entièrement maîtrisées par les deux partenaires du projet. Nous recherchons un(e) candidat(e) fortement motivé(e) avec des compétences en biologie moléculaire, biologie cellulaire avec un intérêt pour la bioinformatique. Notre laboratoire offre l'opportunité de développer une recherche de haut niveau dans un environnement supportif. Les résultats de ce projet vont donner des informations clés pour développer de nouvelles approches thérapeutiques afin d'améliorer les traitements des patients atteints de MM. Sélection de publications en lien avec le projet : 1- Herviou L, Jourdan M, Martinez AM, Cavalli G, Moreaux J. EZH2 is overexpressed in transitional preplasmablasts and is involved in human plasma cell differentiation. Leukemia. 2019. In Press. 2- Vikova V, Jourdan M, Robert N, Requirand G, Boireau S, Bruyer A, Vincent L, Cartron G, Klein B, Elemento O, Kassambara A, Moreaux J. Comprehensive characterization of the mutational landscape in multiple myeloma cell lines reveals potential drivers and pathways associated with tumor progression and drug resistance. Theranostics. 2019; 9(2): 540-553. 3- Herviou L, Kassambara A, Boireau S, Robert N, Requirand G, Müller-Tidow C, Vincent L, Seckinger A, Goldschmidt H, Cartron G, Hose D, Cavalli G, Moreaux J. PRC2 targeting is a therapeutic strategy for EZ score defined high-risk multiple myeloma patients and overcome resistance to IMiDs. Clin Epigenetics. 2018 Oct 3;10(1):121.

  • Titre traduit

    Polycomb Inhibition Therapy for Multiple Myeloma


  • Résumé

    Multiple myeloma (MM) is an incurable malignant disease of clonal plasma cells that accumulate in the bone marrow, leading to clinical signs and symptoms related to the displacement of normal hematopoiesis, development of bone disease, and production of monoclonal protein. Epigenetic components, notably Polycomb protein components of Polycomb complexes, are involved in MM pathophysiology and drug resistance. Recently, we obtained preliminary results suggesting an intriguing relation between PcG components in MM. These data suggest a novel antagonistic role of Polycomb complexes and indicate that accurately tailored combinatorial strategies actioning different PcG components might have synergistic effects on MM tumor cells. In the present project developed in strong collaboration with the group of Giacomo Cavalli, we aim to leverage on our preliminary work, with the general aim to identify the biological function of PcG components in MM cells and to test the combinatorial action of drugs that inhibit different PcG subunits on MM cell proliferation and survival. These studies will take advantage of a unique combination of powerful models (a collection of 42 human Multiple Myeloma cell lines, access to primary MM cells from patients and an in vitro human plasma cell differentiation model) and strong expertise in genome function and epigenetic regulation by Polycomb proteins that are fully mastered by the two partners of the project. Candidates must be highly motivated and hardworking, with experience in molecular and cell biology and motivation for bioinformatics related to analysis of epigenetic modifications. Our laboratory offers the opportunity to conduct top-level research in a supportive environment. The research will be conducted at IGH. We expect that these studies will allow the development of novel tools and strategies to progress in the treatment of multiple myeloma patients. Recent publications related to the project : Herviou L, Jourdan M, Martinez AM, Cavalli G, Moreaux J. EZH2 is overexpressed in transitional preplasmablasts and is involved in human plasma cell differentiation. Leukemia. 2019. In Press. Vikova V, Jourdan M, Robert N, Requirand G, Boireau S, Bruyer A, Vincent L, Cartron G, Klein B, Elemento O, Kassambara A, Moreaux J. Comprehensive characterization of the mutational landscape in multiple myeloma cell lines reveals potential drivers and pathways associated with tumor progression and drug resistance. Theranostics. 2019; 9(2): 540-553. Herviou L, Kassambara A, Boireau S, Robert N, Requirand G, Müller-Tidow C, Vincent L, Seckinger A, Goldschmidt H, Cartron G, Hose D, Cavalli G, Moreaux J. PRC2 targeting is a therapeutic strategy for EZ score defined high-risk multiple myeloma patients and overcome resistance to IMiDs. Clin Epigenetics. 2018 Oct 3;10(1):121.