Métabolites mitochondriaux, dépression et réponse aux antidépresseurs

par Abd el kader Ait tayeb

Projet de thèse en Sciences pharmacologiques

Sous la direction de Emmanuelle Corruble et de Céline Verstuyft.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations (laboratoire) et de Faculté de pharmacie (référent) depuis le 01-03-2019 .


  • Résumé

    Des données récentes suggèrent un lien entre une altération des fonctions mitochondriales et la maladie dépressive. Plusieurs voies, notamment métaboliques, impliquant cet organite seraient en jeu, du stress oxydatif à la plasticité cérébrale en passant par l'inflammation (Bansal et al. 2016) Le projet de thèse proposé a pour but l'évaluation de l'intérêt clinique, diagnostique, pronostique et thérapeutique de nouvelles voies biologiques associées à la fonction mitochondriale dans la prise en charge des épisodes dépressifs caractérisés du trouble dépressif unipolaire. Le premier axe de ce travail de recherche est d'évaluer l'association entre des biomarqueurs périphériques en lien avec l'activité mitochondriale et la maladie dépressive d'une part et la réponse à un traitement antidépresseur d'autre part. La voie de l'acétyl-L-carnitine et de la L-carnitine a tout d'abord été explorée. Des données récentes montrent que les patients déprimés unipolaires ont des niveaux plasmatiques d'ALC plus faibles que des sujets contrôles (Nasca et al. 2018). Dans notre cohorte, une diminution de l'ALC et une augmentation de la L-carnitine et du ratio L-carnitine/ALC ont été retrouvées chez les patients déprimés par rapport aux contrôles. Après traitement antidépresseur, une normalisation progressive de ces 3 paramètres jusqu'à une disparition des différences entre les patients et les contrôles ont été mise en évidence. Enfin, la valeur du ratio L-Carnitine/ALC à l'inclusion était prédictive de la rémission à un traitement à 3 mois (Ait Tayeb et al., 2021). Ces résultats suggèrent une diminution de la concentration en acétyl-CoA et donc de la disponibilité énergétique. A présent, les profils métabolomiques des acylcarnitines chez les patients déprimés seront par étudiés. Ces molécules sont impliquées dans le transport des acides gras dans la mitochondrie, permettant la synthèse d'acétyl-CoA via la β-oxydation des acides gras, mécanisme central du métabolisme énergétique. Les acylcarnitines contribuent également à l'élimination des produits d'oxydation. Le second axe de ce travail était la recherche d'associations entre la présence d'un variant génétique d'une protéine en lien avec le stress oxydatif mitochondrial et la réponse à un traitement antidépresseur chez des patients déprimés. La Superoxide Dismutase de Type 2 (SOD2) est une protéine mitochondriale catalysant la réaction de dismutation de l'ion superoxide (connu pour altérer la production des monoamines par exemple) en peroxyde d'hydrogène, et protégeant ainsi la cellule de ce produit issue de la chaîne respiratoire. De plus, les polymorphismes du SOD2 sont connus pour être associé à la dépression (Wigner et al. 2018), avec la réponse et/ou à la tolérance à des psychotropes utilisés dans la pratique courante et enfin avec les profils des différents marqueurs de l'inflammation (TNF-alpha et IL-6). Dans notre cohorte, nous n'avons pas mis en évidence d'association avec le polymorphisme rs4880 de SOD2 et les réponses cliniques comme inflammatoires après un traitement antidépresseur chez les patients déprimés (Ait Tayeb et al., 2020).

  • Titre traduit

    Mitochondrial metabolites, depression and antidepressant response


  • Résumé

    Growing evidence show a link between mitochondrial dysfunction and mood disorders. Several pathways of this organelle might be involved as oxidative stress, neuroplasticity or inflammation (Bansal et al. 2016) The aim of this project is the clinical evaluation of new biological pathways related to the mitochondrial function in the management of the major depressive disorder (MDD). The first part of this research work is to evaluate the association between peripheral biomarkers related to mitochondrial activity and MDD on the one hand and the response to antidepressant treatment on the other hand. The acetyl-L-carnitine and L-carnitine pathway was first explored. Recent data show that MDD patients have lower plasma ALC levels than control subjects (Nasca et al. 2018). In our cohort, a decrease in ALC and an increase in L-carnitine and L-carnitine/ALC ratio were found in depressed patients compared to controls. After antidepressant treatment, a progressive normalization of these 3 parameters until a disappearance of the differences between patients and controls was evidenced. Finally, the value of the L-Carnitine/ALC ratio at inclusion was predictive of remission after 3 months of treatment (Ait Tayeb et al., 2021). These results suggest a decrease in acetyl-CoA concentration and thus a decreased of the energy availability. At present, the metabolomic profiles of acylcarnitines in depressed patients will be studied. These molecules are involved in the transport of fatty acids into the mitochondria, allowing the synthesis of acetyl-CoA through the fatty acid β-oxidation, a major mechanism of energy metabolism. Acylcarnitines also contribute to the removal of oxidation products. The second part of this work was the research of associations between the presence of a genetic polymorphisms of a protein related to mitochondrial oxidative stress and the response to antidepressant treatment in depressed patients. Type-2 Superoxide Dismutase (SOD2) is the first and main protective barrier of superoxide ion a mitochondrial protein that catalyzes the dismutation of superoxide ion (known to alter the production of monoamines, for example) into hydrogen peroxide, thus protecting the cell from this product of the respiratory chain. Furthermore, Some SOD2 polymorphisms are known to be associated with MDD (Wigner et al. 2018) and with antipsychotic side-effect and finally with the profiles of different biomarkers of inflammation (TNF-alpha and IL-6). In our cohort, we did not demonstrate an association with the rs4880 polymorphism of SOD2 and clinical as well as inflammatory responses after antidepressant treatment in MDD patients (Ait Tayeb et al., 2020).