Régulation de la communication intercellulaire via les vésicules extracellulaires tumorales générées sous l'influence des élastokines (COMa)

par Lise Nannan

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Bertrand Brassart.

Thèses en préparation à Reims en cotutelle avec Katholieke Universiteit Leuven , dans le cadre de Sciences Fondamentales - Santé , en partenariat avec MEDYC - Matrice Extra-cellulaire et DYnamique Cellulaire (laboratoire) depuis le 01-01-2019 .


  • Résumé

    Le cancer du pancréas est actuellement la quatrième cause de décès par cancer en Europe. Le cancer du pancréas est une tumeur de très mauvais pronostic, même si une intervention chirurgicale est possible. Le cancer du pancréas est caractérisé par la présence d'un microenvironnement transformé. Ce microenvironnement transformé implique un remodelage inflammatoire du stroma tissulaire. Il en résulte une accumulation de fibroblastes activés et une dégradation de la matrice extracellulaire, en particulier des fibres d'élastine. Les tissus élastiques tels que les poumons sont l'un des sites les plus fréquents pour l'implantation de métastases. L'élastine est un composant de la matrice extracellulaire et est dégradée par des protéases au cours de la progression tumorale. Sa dégradation conduit à la libération de peptides dérivés de l'élastine (PDE), également appelés matrikines. Ces PDE sont dotés d'activités biologiques pro-tumorales qui régulent la croissance et la progression tumorale en stimulant l'activation de cascades protéolytiques et en stimulant l'angiogenèse par induction de la migration des cellules endothéliales. Plus récemment, un nouveau récepteur pour les PDE a été découvert à la surface des cellules tumorales: la protéine ribosomale SA (RPSA). Ce récepteur correspond à un marqueur moléculaire de l'agressivité cancéreuse présent sur de nombreuses cellules tumorales telles que les cellules du carcinome pancréatique. De plus, ces PDE influencent la motilité cellulaire par la modification du phénotype, également appelée "blebbing". Le "blebbing" induit par l'interaction des PDE / RPSA est accompagné par la libération de vésicules extracellulaires. Les vésicules extracellulaires (VE) possèdent de nombreuses fonctions pléiotropes en intervenant dans les processus physiologiques et pathologiques tels que le cancer. Les vésicules extracellulaire dérivées des tumeurs et générées sous l'influence des PDE peuvent circuler dans le sang et jouer ainsi un rôle à distance. Elles servent de véhicule de transport afin d'expulser ses composants en favorisant la communication cellulaire en interagissant directement avec les cellules et/ou au sein de la matrice extracellulaire. De plus, elles peuvent stimuler la croissance tumorale et participer à la dissémination métastatique en créant une niche favorable à leur implantation. L'étude des vésicules extracellulaire devrait permettre d'affiner le diagnostic notamment dans le cas de tumeurs localisées dans des tissus riches en élastine et permettre d'envisager des traitements plus ciblés. Grâce à de nouvelles stratégies de marquage et à de nouvelles techniques d'imagerie multimodale non invasive chez le petit animaml, il est possible d'observer les VE in vivo. Associé à l'évaluation in vitro, le but de ce projet est d'étudier la régulation de la communication intercellulaire par les VE dérivées de tumeurs et générées sous l'influence d'élastokines et d'étudier leurs propriétés et leurs mécanismes d'action dans le cancer du pancréas.

  • Titre traduit

    Regulation of intercellular communication via extracellular tumor vesicles generated under the influence of elastokines


  • Résumé

    Pancreatic cancer is currently the fourth leading cause of cancer death in Europe. Pancreatic cancer is a tumor with a very poor prognosis, even if surgery is possible. Pancreatic cancer is characterized by the presence of a transformed microenvironment. This transformed microenvironment involves inflammatory remodelling of the stroma of tissue. This results in accumulation of activated fibroblasts and degradation of the extracellular matrix, in particular elastin fibers. Elastic tissues such as in the lung are one of the most frequent sites for the implantation of metastasis. Elastin is a component of the extracellular matrix and is degraded by proteases during tumor progression. Its degradation leads to the release of elastin-derived peptides (EDPs) also called matrikines. These EDPs are endowed with pro-tumor biological activities that regulate tumor growth and progression by stimulating the activation of proteolytic cascades and stimulating angiogenesis by induction of endothelial cells migration. More recently a new receptor for EDPs identified on the surface of tumor cells: ribosomal protein SA (RPSA). This receptor corresponds to a molecular marker of cancerous aggressiveness present on numerous tumor cells such as pancreatic carcinoma. In addition, these EDPs influence cell mobility by phenotype modification, also called blebbing. Blebbing induced by the interaction of EDPs/RPSA is accompanied by extracellular vesicles release. Extracellular vesicles (EVs) possess many pleiotropic functions by intervening in both physiological and pathological processes such as cancer. The tumor-derived EVs generated under the influence of EDPs can circulate in the blood and thus play a distant role. They serve as a vehicle for transporting and expelling cellular components promoting cellular communication by interacting directly with cells or within the extracellular matrix. They can stimulate tumor growth and be involved in metastatic dissemination by establishing a favorable niche to their implantation. The study of EVs should make it possible to refine the diagnosis especially in the case of tumors localized in tissues rich in elastin and to envisage more targeted treatments. Thanks to novel labelling strategies and novel small animal non-invasive multimodal imaging techniques, it is possible to observe the EVs in vivo. Associated with the in vitro assessment, the aim of this project is to study the regulation of the intercellular communication by tumor-derived EVs generated under the influence of elastokines and to investigated their properties and the mechanisms of action in pancreatic cancer.