Rôle de TRIM33 dans l'immunothérapie anti-tumorale radio-induite

par Anais Assouvie

Projet de thèse en Medecine


Sous la direction de Germain Rousselet.

Thèses en préparation à l'Université de Paris (2019-....) , dans le cadre de 561 - HÉMATOLOGIE, ONCOGÉNÈSE ET BIOTHÉRAPIES depuis le 13-12-2017 .


  • Résumé

    La radiothérapie est un traitement utilisé chez 50% des patients cancéreux. Son efficacité est liée à la destruction des cellules tumorales mais aussi à une réponse anti-tumorale induite. L'interféron ß (IFN-ß) est une cytokine centrale dans le déclenchement de cette réponse. Le laboratoire a montré que dans les cellules myéloïdes, l'invalidation du gène codant pour la protéine TRIM33 (un lecteur de chromatine contrôlant la transcription) dérégule l'expression du gène Ifnb1 codant pour l'IFN-ß. Cela mène à une expression massive et prolongée d'IFN-ß au stade tardif d’activation des cellules myéloïdes. Mon projet était de démontrer que l'inactivation de TRIM33 dans les cellules myéloïdes augmente la production d'IFN-ß au sein de la tumeur lors d'une radiothérapie, améliorant la réponse immunitaire anti-tumorale et l'efficacité du traitement. Nous avons montré que des macrophages Trim33-/- surexpriment Ifnb1 en conditions de radiothérapie. L’analyse moléculaire de ce modèle nous a permis d’identifier un nouvel enhancer de Ifnb1 spécifique des cellules myéloïdes et porteur chez l'Homme d'un polymorphisme fréquent bloquant sa fonction. Nous avons aussi montré une efficacité accrue de la radiothérapie dans des souris invalidées pour Trim33 dans les cellules myéloïdes. En lien avec notre hypothèse, nous avons démontré dans notre modèle préclinique que l’effet de l’invalidation de Trim33 dans les cellules myéloïdes est dépendant de la signalisation IFN et de la réponse CD8 car il est bloqué dans les souris invalidées pour le récepteur à IFN-β appelé Ifnar et quand les lymphocytes T CD8 sont déplétés.

  • Titre traduit

    Role of TRIM33 in radio-induced antitumoral immunotherapy


  • Résumé

    Radiotherapy is an antitumor treatment used for 50% of cancer patients. Its efficiency relies on the destruction of tumor cells, but also on an induced anti-tumor immune response. Interferon ß (IFN-ß) is a central cytokine in the triggering of this response. The laboratory has shown that in myeloid cells, knocking out the gene encoding for TRIM33 protein (a chromatin reader that controls transcription) deregulates the expression of the Ifnb1 gene encoding for IFN-ß. This leads to a massive and sustained expression of IFN-ß in late stage of myeloid cells activation. My project was to demonstrate that inactivating TRIM33 in myeloid cells leads to an increased level of IFN-ß in the tumor after radiotherapy, leading to an improved anti-tumor immune response, and a more efficient treatment. We have shown that Trim33-/- macrophages overexpress Ifnb1 in radiotherapy conditions. Molecular analysis of this model allowed us to identify a new Ifnb1 enhancer, which is specific for myeloid cells, and carries in humans a frequent polymorphism that inactivates its function. We have also demonstrated that radiotherapy is more efficient in mice deleted for Trim33 in myeloid cells. In line with our hypothesis, we demonstrate in our murine preclinical model that the effect of Trim33 deletion in myeloid cells is dependent of IFN signalling and CD8 response because this is blocked in mice deleted for the IFN-ß receptor named IFNAR and when CD8 T cells are depleted.