La sénescence du tissu adipeux induite par l'hypoxie intermittente provoque une dysfonction cardiaque

par Suzain Naushad (Khan)

Projet de thèse en Pathologie et recherche clinique

Sous la direction de Geneviève Derumeaux et de Claire Arnaud.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....) , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de Eq 08 - Rôle de la cellule sénescente dans les maladies pulmonaires et cardiaques (equipe de recherche) depuis le 01-01-2019 .


  • Résumé

    L'apnée du sommeil obstructif (SAOS) est devenue un problème de santé croissant dans le monde entier, touchant 15% de la population adulte. L'hypoxie intermittente chronique (CIH) entraîne une SAOS par suite d'événements cycliques d'apnée et d'hypoapnée pendant le sommeil, entraînant plusieurs complications métaboliques allant de l'hypertension à l'insuffisance cardiaque, en passant par la résistance à l'insuline (LF Drager et al, Circulation 2017). Cependant, la physiopathologie détaillée de la façon dont la SAOS entraîne des conséquences cardio-métaboliques n'est pas encore très claire. À cette question, nos collaborateurs ont montré que le CIH modifiait profondément la structure et la fonction du tissu adipeux blanc viscéral (VAT) et contribuait à la progression de l'athérosclérose (Poulain L et al, Eur Respir J.2014) (Thomas A et al, Diabetes.2017). ) De plus, notre équipe a récemment démontré l'importance de la sénescence vWAT dans le processus de remodelage et de dysfonctionnement cardiaques induits par le vieillissement en disséminant des facteurs profibrotiques (Sawaki D et al, Circulation 2018). Nos résultats préliminaires ont également révélé que CIH induisait une sénescence dans la VAT. Ces résultats accumulés nous ont amenés à émettre l'hypothèse que la sénescence de la VAT induite par le CIH pourrait également contribuer au développement d'altérations cardio-métaboliques dans des conditions de SAOS, ce qui constituerait une cible innovante pour la prévention / restauration de ces conséquences. Notre objectif sera de décrypter la physiopathologie de la façon dont la CIH induit la sénescence de la VAT et la relation entre la sénescence de la VAT et l'altération cardiaque en procédant aux évaluations ci-dessous. 1) Déterminer la cinétique de la sénescence VAT et des altérations cardiaques induites par CIH par analyse de l'immunohistochimie (hématoxyline-éosine, rouge de Sirius et WGA dans le myocarde, p16, p21, p53 et coloration des cellules immunitaires dans le traitement de l'hypernatrie) et par d'expression génique (RT-PCR: TGFb, BNP, Galectin-3, facteur de croissance du tissu conjonctif, ostéopontine). La fonction cardiaque sera suivie d'une échocardiographie tout au long de l'exposition au CIH (dimensions cardiaques, fraction d'éjection ventriculaire gauche et raccourcissement fractionnel, et taux de déformation). 2) Montrer la preuve de concept que la sénescence de VAT induite par CIH est responsable d'altérations cardiaques secondaires par élimination chirurgicale de VAT, modèle de souris génétiquement modifié déficient en sénescence (souris knock-out p21) et approche de suppression de sénescence pharmacologique (médicaments sénolytiques). 3) Identifier les biomarqueurs en circulation qui établissent un lien entre la sénescence de la VAT et les altérations cardiaques sous CIH en ciblant d'abord les facteurs phénotypiques de la sécrétion associés à la sénescence (comme TGFb, adipokines, cytokines et chimiokines) à l'aide d'essais ELISA array disponibles commercialement.

  • Titre traduit

    Adipose tissue senescence induced by intermittent hypoxia mediates cardiac dysfunction


  • Résumé

    Obstructive sleep (OSA) apnea has become a rising health problem worldwide, effecting 15% of adult population. Chronic intermittent hypoxia (CIH) results in OSA by cyclic events of apnea and hypo apnea during sleep, leading to several cardio metabolic complications, ranging from hypertension to heart failure and insulin resistance (LF Drager et al,Circulation 2017). However, detailed pathophysiology how OSA brings cardio metabolic consequences is still not very clear. To this question, our collaborators showed that CIH profoundly alters the visceral white adipose tissue (vWAT) structure and function and contributes to the progression of atherosclerosis (Poulain L et al, Eur Respir J.2014)(Thomas A et al, Diabetes.2017). In addition, our team has recently demonstrated the importance of vWAT senescence in the process of aging-induced cardiac remodelling and dysfunction by disseminating profibrotic factors (Sawaki D et al,Circulation 2018). Our preliminary results also revealed that senescence was induced in vWAT by CIH. These accumulating results led us hypothesize that vWAT senescence induced by CIH may further contribute the development of cardio metabolic alterations under OSA condition, which would be an innovative target for prevention/restoration of these consequences. Our aim will be to decipher pathophysiology how CIH induces vWAT senescence and the link between vWAT senescence and cardiac alteration by assessments as below. 1) To determine kinetics of CIH-induced vWAT senescence and cardiac alterations through analysis of immunohistochemistry (haematoxylin-eosin, Sirius red and WGA in myocardium, p16, p21, p53, and immune cell staining in vWAT) and by gene expression patterns (RT-PCR: TGFb, BNP, Galectin-3, Connective tissue growth factor, osteopontin). Cardiac function will be followed by echocardiography throughout CIH exposure (cardiac dimensions, left ventricular ejection fraction and fractional shortening, and strain rate). 2) To show the proof of concept that CIH-induced vWAT senescence is responsible for secondary cardiac alterations by surgical vWAT removal, genetically modified senescence-deficient mouse model (p21 knockout mice) and pharmacological senescence-deleting approach (senolytic drugs). 3) To identify circulating biomarkers which link between vWAT senescence and cardiac alterations under CIH by first targeting known senescence-associated secretory phenotype factors (such as TGFb, adipokines, cytokines and chemokines) using commercially available ELISA array assays