La sénescence du tissu adipeux induite par l'hypoxie intermittente provoque une dysfonction cardiaque

par Suzain Naushad (Khan)

Projet de thèse en Pathologie et recherche clinique

Sous la direction de Daigo Sawaki et de Claire Arnaud.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de Eq 08 - Rôle de la cellule sénescente dans les maladies pulmonaires et cardiaques (equipe de recherche) depuis le 01-01-2019 .


  • Résumé

    L'apnée obstructive du sommeil (SAOS) est devenue un problème de santé croissant dans le monde, touchant 15% de la population adulte (Lévy et al., Nature review 2015). L'hypoxie chronique intermittente (CIH), l'augmentation des efforts inspiratoires et la fragmentation de l'excitation ou du sommeil sont trois principaux acteurs clés de l'AOS connus à ce jour. Ces trois événements majeurs entraînent une augmentation de la production de ROS, une augmentation de l'activation symapthétique et contribuent ainsi au développement de plusieurs complications cardio-métaboliques, allant de l'hypertension à l'insuffisance cardiaque et de la résistance à l'insuline au diabète (LF Drager et al, Circulation 2017). Cependant, la physiopathologie détaillée des conséquences cardio-métaboliques de l'AOS n'est pas encore très claire. À cette question, nos collaborateurs ont montré comment le CIH modifie profondément la structure et la fonction du tissu adipeux blanc viscéral (vWAT) et contribue à la progression de l'athérosclérose (Poulain L et al, Eur Respir J.2014) (Thomas A et al, Diabetes, 2017). ). De plus, notre équipe a récemment démontré l'importance de la sénescence du vWAT dans le processus de remodelage et de dysfonctionnement cardiaque induit par le vieillissement en disséminant des facteurs profibrotiques (Sawaki D et al, Circulation 2018). Nos résultats préliminaires ont également révélé que la sénescence était induite dans le vWAT par CIH. Ces résultats cumulés nous ont conduit à émettre l'hypothèse que la sénescence du vWAT induite par le CIH pourrait contribuer davantage au développement d'altérations cardio-métaboliques en condition OSA, ce qui pourrait être une cible innovante pour la prévention / restauration de ces conséquences. Notre objectif sera de déchiffrer la physiopathologie de la façon dont CIH induit la sénescence du vWAT et le lien entre la sénescence du vWAT et l'altération cardiaque par des évaluations comme ci-dessous. 1) Déterminer la cinétique de la sénescence du vWAT induite par le CIH et des altérations cardiaques par l'analyse de l'immunohistochimie (hématoxyline-éosine, rouge Sirius, WGA, coloration tunnel dans le myocarde, évaluation de la sénescence par p16, p21, p53, fibrose par sirius rouge, production de ROS par 4HNE et coloration des cellules immunitaires dans vWAT) et par des modèles d'expression génique (RT-PCR: TGFb, BNP, Galectin-3, facteur de croissance du tissu conjonctif, ostéopontine). La fonction cardiaque sera suivie d'une échocardiographie tout au long de l'exposition au CIH (dimensions cardiaques, fraction d'éjection ventriculaire gauche et raccourcissement fractionnaire, et taux de déformation). 2) Pour montrer la preuve de concept que la sénescence du vWAT induite par le CIH est responsable d'altérations cardiaques secondaires par élimination chirurgicale du vWAT, d'un modèle de souris génétiquement modifié déficient en sénescence (souris knock-out p21) et d'une approche pharmacologique de suppression de la sénescence (médicaments sénolytiques). 3) Identifier les biomarqueurs circulants qui établissent un lien entre la sénescence du vWAT et les altérations cardiaques sous CIH en ciblant d'abord les facteurs phénotypiques sécrétoires associés à la sénescence connus (tels que le TGFb, les adipokines, les cytokines et les chimiokines) en utilisant des tests ELISA disponibles dans le commerce

  • Titre traduit

    Adipose tissue senescence induced by intermittent hypoxia mediates cardiac dysfunction


  • Résumé

    Obstructive sleep (OSA) apnea has become a rising health problem worldwide, effecting 15% of adult population(Lévy et al., Nature review 2015). Three major key players of OSA known till date are chronic intermittent hypoxia (CIH),increased inspiratory efforts and arousal or sleep fragmentation. These three major events reults in increased ROS production, increased symapthetic activation and hence contributing to the development of several cardio metabolic complications, ranging from hypertension to heart failure and insulin resistance to diabetes (LF Drager et al,Circulation 2017). However, detailed pathophysiology of cardio- metabolic consequences of OSA is still not very clear. To this question, our collaborators showed how CIH profoundly alters the visceral white adipose tissue (vWAT) structure and function and contributes to the progression of atherosclerosis (Poulain L et al, Eur Respir J.2014)(Thomas A et al, Diabetes.2017). In addition, our team has recently demonstrated the importance of vWAT senescence in the process of aging-induced cardiac remodelling and dysfunction by disseminating profibrotic factors (Sawaki D et al,Circulation 2018). Our preliminary results also revealed that senescence was induced in vWAT by CIH. These accumulating results led us to hypothesize that vWAT senescence induced by CIH may further contribute in the development of cardio metabolic alterations under OSA condition, which could be an innovative target for prevention/restoration of these consequences. Our aim will be to decipher pathophysiology of how CIH induces vWAT senescence and the link between vWAT senescence and cardiac alteration by assessments as below. 1) To determine kinetics of CIH-induced vWAT senescence and cardiac alterations through analysis of immunohistochemistry (haematoxylin-eosin, Sirius red, WGA, tunnel staining in myocardium, Assessment of senescence through p16, p21, p53, fibrosis through sirius red, ROS production through 4HNE and immune cell staining in vWAT) and by gene expression patterns (RT-PCR: TGFb, BNP, Galectin-3, Connective tissue growth factor, osteopontin). Cardiac function will be followed by echocardiography throughout CIH exposure (cardiac dimensions, left ventricular ejection fraction and fractional shortening, and strain rate). 2) To show the proof of concept that CIH-induced vWAT senescence is responsible for secondary cardiac alterations by surgical vWAT removal, genetically modified senescence-deficient mouse model (p21 knockout mice) and pharmacological senescence-deleting approach (senolytic drugs). 3) To identify circulating biomarkers which link between vWAT senescence and cardiac alterations under CIH by first targeting known senescence-associated secretory phenotype factors (such as TGFb, adipokines, cytokines and chemokines) using commercially available ELISA array assays