Role de DBI/ACBP dans l'obesité et le cancer

par Gerasimos Anagnostopoulos

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Maria Chiara Maiuri et de Guido Kroemer.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé , en partenariat avec Métabolisme, Cancer et Immunité (laboratoire) , Apoptose, Cancer et Immunité (equipe de recherche) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 03-12-2018 .


  • Résumé

    Le stimulus le plus physiologique de l'autophagie est la restriction calorique. La protéine acyl coenzyme A-binding protein (ACBP) (également connue sous le nom d'inhibiteur de liaison au diazépam, DBI), conservée phylogénétiquement, régule l'autophagie et elle est libérée par les cellules d'une manière non conventionnelle autophagie-dépendant. L'autophagie induite par la restriction calorique est soumise à trois niveaux de régulation rétroactive modulée par ACBP : l'autophagie provoque la sécrétion d'ACBP, épuisant ce facteur pro-autophagique de la cellule (régulation autonome cellulaire). En retour, cela entraîne une accumulation extracellulaire d'ACBP, ce qui lui permet d'agir sur d'autres cellules pour inhiber l'autophagie (signalisation paracrine). De plus, l'ACBP circulant stimule le comportement alimentaire, éliminant ainsi la cause principale de l'induction de l'autophagie (régulation endocrinienne). Puisque l'obésité est devenue l'un des facteurs de risque les plus importants pour le développement du cancer, nous émettons l'hypothèse que l'ACBP pourrait favoriser l'oncogenèse en raison de sa capacité à inhiber l'autophagie, qui est un mécanisme oncosuppresseur majeur. Dans cette étude, nous cherchons à explorer les mécanismes moléculaires qui déterminent l'expression basale d'ACBP afin d'identifier les facteurs qui augmentent ou diminuent ses niveaux et/ou son activité. La thèse est divisée en 3 piliers. Premièrement, nous visons à caractériser les mécanismes qui dictent la trajectoire intracellulaire d'ACBP depuis sa synthèse jusqu'à sa libération, ainsi que les liens de ces voies de signalisation avec l'autophagie (afin aussi d'identifier des cibles pouvant influencer la sécrétion d'ACBP). Deuxièmement, nous cherchons à caractériser les récepteurs putatifs grâce auxquels l'ACBP exerce sa fonction paracrine. Cela nous permettra de bloquer ou d'agoniser ces récepteurs et de tester leur effet sur l'autophagie et le métabolisme cellulaire. Enfin, nous développerons des stratégies d'intervention sur l'ACBP dans les modèles précliniques d'obésité morbide (un facteur de risque crucial qui favorise le potentiel carcinogène). En résumé, nous tentons d'identifier de nouveaux liens entre le processus autophagique et la régulation métabolique. Comme une dérégulation d'autophagie joue un rôle crucial dans de multiples pathologies (y compris le cancer), la manipulation du "système ACBP" pourrait donner lieu à un nouveau schéma d'intervention sur l'oncogenèse et la prolifération tumorale.

  • Titre traduit

    Role of DBI/ACBP (diazepam binding inhibitor, acyl-CoA binding protein) in obesity and cancer


  • Résumé

    The most physiological stimulus of autophagy is nutrient depletion. The phylogenetically conserved protein acyl coenzyme A-binding protein (ACBP) (also known as diazepam binding inhibitor) that is released from cells in an unconventional, autophagy-dependent manner, regulates autophagy. Starvation-induced autophagy is subjected to three levels of ACBP-mediated feedback regulation: Autophagy causes ACBP secretion, depleting this pro-autophagic factor from the cell (cell-autonomous regulation). In turn, this drives ACBP extracellular accumulation, allowing it to act on other cells to inhibit autophagy (paracrine signalling). In addition, circulating ACBP stimulates feeding behaviour, hence removing the primary cause of autophagy induction (endocrine regulation). Since obesity has become one of the most important risk factor for cancer development, we hypothesize that ACBP might favour oncogenesis by virtue of its capacity to inhibit autophagy, which is a major oncosuppressive mechanism. In this work, we seek to explore the mechanisms that determine the baseline expression of ACBP protein in order to identify factors that increase or decrease its levels and/ or activity. The thesis is divided in 3 pillars. Firstly, we aim to characterize the mechanisms that dictate the intracellular trajectory of ACBP from its synthesis to its release, as well as the connections of this pathway to autophagy (with the potential to identify actionable targets for influencing ACBP secretion). Secondly, we seek to characterize the putative receptors thanks to which ACBP exerts its paracrine function. This will allow us to block or agonize such receptors and test the effect on autophagy and cellular metabolism. Finally, we will develop strategies to intervene on ACBP in preclinical models of morbid obesity (a crucial risk factor that favours carcinogenic potential). In sum, we attempt to identify novel links between the cell biology of autophagy and metabolic regulation. Since derailed autophagy plays a crucial role in multiple pathologies (including cancer), manipulating the ACBP system might yield a new intervention scheme on oncogenesis and tumour proliferation.