Développement et applications cliniques de nouveaux biomarqueurs en imagerie TEP au 18F-FDG dans les lymphomes.

par Anne-ségolène Cottereau

Projet de thèse en Imagerie et physique médicale

Sous la direction de Irène Buvat.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering (Orsay, Essonne ; 2015-....) , en partenariat avec Imagerie moleculaire in vivo (laboratoire) et de Université Paris-Sud (1970-2019) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-12-2018 .


  • Résumé

    L'imagerie médicale, notamment la Tomographie par Émission de Positons (TEP) au 2-[18]-Fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG), tend à jouer un rôle de plus en plus important dans la personnalisation du traitement s'appuyant sur les caractéristiques de l'image de la tumeur. L'extraction de biomarqueurs robustes à partir des images est cependant une tâche complexe [1] qui requiert des étapes de standardisation et un contrôle qualité à développer. Le lymphome est un excellent exemple pour illustrer les difficultés rencontrées dans l'analyse de ces paramètres. Il s'agit d'un cancer pluri-focal par essence, très hétérogène, tant par sa présentation inter individuelle qu'au sein d'un même patient : lésions très variables en distribution spatiale, taille, contour, rapport d'intensité de fixation entre la tumeur et le bruit de fond, intensité de fixation, présence de nécrose et type de tissu atteint (ganglionnaire, viscéral ou médullaire). En clinique, de nouveaux index pronostiques sont nécessaires dans le lymphome pour aider au développement d'une « médecine personnalisée », plus efficace et au profil de tolérance plus favorable. L'objectif de cette thèse sera de proposer et d'analyser différents paramètres extraits de la TEP pré thérapeutique dans le lymphome et de les associer aux autres données (survie, biologie moléculaire…) afin de définir une signature ou « radiome » utile à la prise en charge des patients. Par exemple, le volume métabolique tumoral total (MTV) semble être un nouveau biomarqueur important [2, 3] dans différents types histologiques de lymphome. A travers une collaboration internationale, nous tenterons de définir des critères méthodologiques communs pour la mesure de ce volume ainsi que des standards de valeurs pour un type de population donnée, afin de rendre possible son utilisation dans des protocoles de recherche puis en routine clinique. Nous étudierons le lien entre le volume métabolique et l'ADN tumoral circulant [4], dont le niveau semble aussi lié en partie à la charge tumorale. Faisant suite au travail de Master 2, nous poursuivrons l'analyse de paramètres reflétant la dissémination de la maladie, comme la distance la plus grande entre deux lésions parmi toutes les lésions. De nouveaux biomarqueurs caractérisant l'atteinte tumorale médullaire [5] ou splénique de la maladie seront aussi proposés et leur intérêt pour une prise en charge personnalisée des patients sera étudiée. L'expérience acquise dans les lymphomes pourra être transposée à certaines tumeurs solides. Références 1. Buvat I, Orlhac F, Soussan M. Tumor Texture Analysis in PET: Where Do We Stand? J Nucl Med. 2015;56:1642-4. doi:10.2967/jnumed.115.163469. 2. Cottereau AS, Lanic H, Mareschal S, Meignan M, Vera P, Tilly H, et al. Molecular Profile and FDG-PET/CT Total Metabolic Tumor Volume Improve Risk Classification at Diagnosis for Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016;22:3801-9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2825. 3. Cottereau AS, Versari A, Loft A, Casasnovas O, Bellei M, Ricci R, et al. Prognostic value of baseline metabolic tumor volume in early-stage Hodgkin lymphoma in the standard arm of the H10 trial. Blood. 2018;131:1456-63. doi:10.1182/blood-2017-07-795476. 4. Kurtz DM, Scherer F, Jin MC, Soo J, Craig AFM, Esfahani MS, et al. Circulating Tumor DNA Measurements As Early Outcome Predictors in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36:2845-53. doi:10.1200/JCO.2018.78.5246. 5. Zwarthoed C, El-Galaly TC, Canepari M, Ouvrier MJ, Viotti J, Ettaiche M, et al. Prognostic Value of Bone Marrow Tracer Uptake Pattern in Baseline PET Scans in Hodgkin Lymphoma: Results from an International Collaborative Study. J Nucl Med. 2017;58:1249-54. doi:10.2967/jnumed.116.184218.

  • Titre traduit

    Development and clinical applications of new PET biomarkers in lymphoma.


  • Résumé

    Medical imaging, particularly 2-[18]-Fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG) Positron Emission Tomography (PET) plays an increasing role in oncology for personalized treatments, based on different characteristics of the tumor image. However, extraction of a large variety of features from PET images is a major challenge [1] requiring different standardisation steps and a thorough quality control. Lymphoma is an excellent illustration of technical difficulties associated with the analysis of image parameters. It is mainly a multifocal disease, with a wide inter and intratumoral heterogeneity: lesions with various spatial distribution, size, shape, tumor/background ratio, intensity of uptake, presence of necrosis, type of tissue involved (nodal or extra nodal). For clinical practice, in oncology as well as in lymphoma new prognostic index are needed to better define prognostic subgroups at diagnosis and thus develop a tailored therapy, more efficient and less toxic. The aim of this thesis will be to propose and to analyse different features extracted from baseline PET in lymphoma patients, and then to associate them to other data (survival, molecular data…), in order to define a signature useful for guiding therapeutic strategy. Among these features, the metabolic tumor volume (MTV) seems to be a new important biomarker in different lymphoma subtypes. Through international collaborations, we will attempt to define common methodological criteria for MTV measurement as well as standard values for a type of population, in order to be transposed in prospective trial and then in clinical practice. We will study the relationship between MTV and circulating tumor DNA (ctDNA). Following the master 2 work, we will pursue the analysis of PET parameters reflecting the dissemination of the tumor burden, like the distance between the two lesions that are the furthest apart. New biomarkers characterizing medullar or splenic infiltration will be also investigated and their interest in a tailored therapy will be studied. The experience acquired in lymphoma could be transposed in some solid tumors. References 1. Buvat I, Orlhac F, Soussan M. Tumor Texture Analysis in PET: Where Do We Stand? J Nucl Med. 2015;56:1642-4. doi:10.2967/jnumed.115.163469. 2. Cottereau AS, Lanic H, Mareschal S, Meignan M, Vera P, Tilly H, et al. Molecular Profile and FDG-PET/CT Total Metabolic Tumor Volume Improve Risk Classification at Diagnosis for Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016;22:3801-9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2825. 3. Cottereau AS, Versari A, Loft A, Casasnovas O, Bellei M, Ricci R, et al. Prognostic value of baseline metabolic tumor volume in early-stage Hodgkin lymphoma in the standard arm of the H10 trial. Blood. 2018;131:1456-63. doi:10.1182/blood-2017-07-795476. 4. Kurtz DM, Scherer F, Jin MC, Soo J, Craig AFM, Esfahani MS, et al. Circulating Tumor DNA Measurements As Early Outcome Predictors in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36:2845-53. doi:10.1200/JCO.2018.78.5246. 5. Zwarthoed C, El-Galaly TC, Canepari M, Ouvrier MJ, Viotti J, Ettaiche M, et al. Prognostic Value of Bone Marrow Tracer Uptake Pattern in Baseline PET Scans in Hodgkin Lymphoma: Results from an International Collaborative Study. J Nucl Med. 2017;58:1249-54. doi:10.2967/jnumed.116.184218.