Développement d'anticorps monoclonaux humains thérapeutiques contre Acinetobacter baumannii multi-résistant par approche structurale rationnelle d'immunologie inverse

par Jean-mathieu Desveaux

Projet de thèse en Virologie - Microbiologie - Immunologie

Sous la direction de Pascal Poignard et de Andréa Dessen.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut de Biologie Structurale (laboratoire) et de Groupe VIH et virus humains persistants (equipe de recherche) depuis le 20-11-2018 .


  • Résumé

    Acinetobacter baumannii est une bactérie à Gram-négatif ubiquitaire, cause émergente majeure d'infections nosocomiales résistantes aux antibiotiques, qui a été placée en 2017 en première position sur la liste des «agents pathogènes prioritaires» de l'OMS comportant les bactéries les plus menaçantes pour la santé humaine. A ce jour, aucun nouveau traitement n'est à l'horizon pour cette bactérie. Nous proposons de développer des anticorps monoclonaux humains comme traitement des infections à A. baumannii multi-résistant. Grâce aux progrès technologiques remarquables faits récemment dans le domaine des anticorps monoclonaux, ceux-ci sont à la pointe des avancées thérapeutiques Abandonnés précocement suite à l'introduction des antibiotiques, ils sont ainsi maintenant considérés comme une stratégie de choix pour combattre les bactéries multi-résistantes. En particulier les anticorps monoclonaux humains tels que générés dans ce projet ont l'avantage d ‘être extrêmement bien tolérés avec une toxicité très faible. Nous avons ainsi choisi de prendre comme cible des anticorps un facteur de virulence conservé exposé à la surface bactérienne, l'autotransporteur trimérique Ata (adhesin Acinetobacter autotransporter). Cette protéine facilite l'adhésion bactérienne aux tissus de l'hôte et est impliquée dans la formation de biofilms. L'administration d'un sérum anti-Ata protège dans un model animal d'infection par A. baumannii et Ata est une excellente protéine candidate comme cible thérapeutique. En utilisant des techniques de tri cellulaire et d'amplification génique nous produirons des anticorps spécifiques pour Ata à partir du sang de patients ayant guéri d'une infection par A. baumannii. Ces anticorps seront testés pour leur capacité à se fixer sur la bactérie et à l'éliminer. Par ailleurs ces anticorps aideront à obtenir la structure de la protéine Ata par des techniques de cristallographie et de microscopie électronique à haute résolution. La meilleure connaissance de la structure de Ata nous aidera en retour à isoler des anticorps potentiellement plus efficaces contre la bactérie. Les anticorps isolés les plus prometteurs seront ensuite testés dans des modèles animaux d'infection par A. baumannii avant un éventuel développement pour des essais cliniques chez l'homme.

  • Titre traduit

    Development of therapeutic human monoclonal antibodies against Acinetobacter baumannii multi-resistant by rational structural approach reverse immunology


  • Résumé

    Acinetobacter baumannii is a ubiquitous gram-negative bacterium, a major emerging cause of antibiotic-resistant nosocomial infections, which was placed in 2017 as the top priority in the WHO list of "priority pathogens" with the most threatening bacteria. for human health. To date, no new treatment is on the horizon for this bacterium. We propose to develop human monoclonal antibodies as a treatment for multi-resistant A. baumannii infections. Thanks to the remarkable technological progress made recently in the field of monoclonal antibodies, they are at the forefront of therapeutic advances Abandoned early on following the introduction of antibiotics, they are now considered as a strategy of choice to fight against the multiple bacteria. resistant. In particular, the human monoclonal antibodies as generated in this project have the advantage of being extremely well tolerated with very low toxicity. We thus chose to take as a target of antibodies a conserved virulence factor exposed to the bacterial surface, the Ata trimeric autotransporter (adhesin Acinetobacter autotransporter). This protein facilitates bacterial adhesion to host tissues and is involved in the formation of biofilms. The administration of an anti-Ata serum protects in an animal model of A. baumannii infection and Ata is an excellent candidate protein as a therapeutic target. Using cell sorting and gene amplification techniques we will produce antibodies specific for Ata from the blood of patients who have recovered from A. baumannii infection. These antibodies will be tested for their ability to bind to the bacterium and eliminate it. In addition, these antibodies will help to obtain the structure of the Ata protein by crystallographic and high-resolution electron microscopy techniques. The better knowledge of Ata's structure will help us in isolating potentially more potent antibodies against the bacteria. The most promising isolated antibodies will then be tested in animal models of A. baumannii infection before possible development for clinical trials in humans.