A new anticancer therapeutical strategy combining targeting of cancer cell metabolism, and targeting of associated signaling pathways

par Jélane Saad

Projet de thèse en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Didier Auboeuf.

Thèses en préparation à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec École normale supérieure de Lyon (établissement opérateur d'inscription) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Il est aujourd'hui clairement établi qu'une des caractéristiques des cellules cancéreuses est la reprogrammation de leur métabolisme cellulaire. Par exemple, les modifications du micro-environnement des cellules cancéreuses, comme l'hypoxie, contraignent les cellules cancéreuses à adapter leur métabolisme à une faible teneur en oxygène. En outre, le taux élevé de prolifération des cellules cancéreuses nécessite des modifications du métabolisme cellulaire, en particulier du métabolisme des acides aminés pour satisfaire le besoin croissant de production de protéines. Dans ce contexte, il existe maintenant des preuves convaincantes que de nombreuses cellules cancéreuses sont addict ou dépendantes à des acides aminés spécifiques. Cela signifie que certaines cellules cancéreuses ne peuvent pas produire une quantité suffisante de certains acides aminés et dépendent donc de leur capacité à obtenir ces acides aminés de leur propre environnement. Sur la base de ces observations, il a été proposé qu'une diminution de la biodisponibilité de certains acides aminés pourrait constituer une stratégie thérapeutique anticancéreuse intéressante, car l'épuisement ou la diminution de la biodisponibilité des acides aminés auxquels les cellules cancéreuses sont dépendantes entraînerait la mort de ces cellules. Une autre caractéristique des cellules cancéreuses est leur capacité à s'adapter rapidement à un environnement stressant. En particulier, il est maintenant largement reconnu que la plupart (sinon la totalité) des thérapies anticancéreuses mènent à l'émergence de résistance. La résistance des cellules cancéreuses est en fait le principal enjeu de la lutte contre le cancer. Le premier objectif de ce projet est d'effectuer une analyse à l'échelle du génome de la régulation de l'expression des gènes sous l'effet de l'épuisement des acides aminés afin de découvrir les voies de signalisation qui sont activées par les cellules cancéreuses, et qui pourraient contribuer à l'adaptation des cellules cancéreuses au manque d'acides aminés. Le deuxième objectif de ce projet est d'utiliser les connaissances obtenues à grande échelle pour réaliser simultanément la privation d'acides aminés et l'inhibition des voies de signalisation qui, selon nos prévisions, joueraient un rôle dans l'adaptation des cellules cancéreuses. Grâce à cette stratégie, nous espérons mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant la privation d'acides aminés et l'inhibition de voies de signalisation spécifiques qui devraient permettre de contourner l'émergence de cellules résistantes aux traitements anticancéreux. Ce projet sera réalisé sur deux modèles de cellules du cancer du sein et deux modèles de cellules du mélanome. Nous nous concentrerons sur quatre acides aminés auxquels les cellules cancéreuses du sein et/ou du mélanome sont dépendantes, à savoir l'arginine, la méthionine, la glutamine et l'asparagine. Le doctorant utilisera des petites molécules spécifiques disponibles sur le marché pour inhiber les voies de signalisation qui seront activées dans le processus de la première partie du projet. Ainsi, en combinant l'utilisation d'enzymes cataboliques et l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques des voies de signalisation concernées, on devrait déclencher la mort cellulaire et contourner l'émergence de cellules cancéreuses résistantes dans le contexte du cancer du sein.


  • Résumé

    It is now well established that one hallmark of cancer cells corresponds to cell metabolism reprogramming. For example, modifications of the micro-environment of cancer cells, such as hypoxia constrain cancer cell to adapt their metabolism to a low level of oxygen. In addition, the high proliferation rate of cancer cells requires modifications of the cellular metabolism, in particular amino acid metabolism to satisfy the increase need of protein production. In this setting, there are now compelling evidences that many cancer cells are dependent or addicted to specific amino acids. This means that some cancer cells can not produce an enough amount of certain amino acids and therefore rely on their capability to get these amino acids from their environment. Based on these observations, it has been proposed that decreasing the bioavailability of certain amino acids could be an interesting anticancer therapeutical strategy since depleting or decreasing the bioavailability of amino acids to which cancer cells are addicted would induce cancer cell death. Another hallmark of cancer cells corresponds to their ability to rapidly adapt to stressful environment. In particular, it is now widely recognized that most (if not all) anti-cancer therapies lead to the emerging of cancer cell resistance. Resistance of cancer cells is actually the main issue to fight cancer. In this setting, it can be anticipated that targeting amino acid metabolism is also leading to cancer cell adaptation and therefore resistance. The first aim of this project is to perform genome wide analysis of gene expression regulation under amino acid depletion in order to uncover the signaling pathways that are activated by cancer cells and that could contribute to cancer cell adaptation to amino acid starvation. The second aim of this project is to use the knowledge obtained at a largescale level to simultaneously perform amino acid starvation and inhibition of signaling pathways that we predicted to play a role in cancer cell adaption. Thanks to this strategy, we expect to set up new therapeutical strategies combining amino acid starvation and inhibition of specific signaling pathways that should allow to bypass the emergence of anti-cancer therapy resistant cells. This project will be performed by focusing on two breast cancer cell models and two melanoma cancer cell models. We will focus on four amino acids to which breast and/or melanoma cancer cells are addicted, namely, arginine, methionine, glutamine, and asparagine. The Doctoral student will use specific commercially available small molecules to inhibit the signaling pathways that will be found to be activated in the first part of the project. We anticipate that inhibition of these pathways would prevent cancer cell to adapt to amino acid starvation. Therefore, combining the use of amino acid catabolic enzymes and specific signaling pathway inhibitors should trigger cell death and bypass the emergence of resistant cancer cells in breast cancer context.