Efficacité et tolérance en vie réelle des biothérapies dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : études à partir des données du SNDS

par Antoine Meyer

Projet de thèse en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Rosemary Dray-spira.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...) , en partenariat avec ANSM - Direction scientifique et de la stratégie européenne, Pôle épidémiologie des produits de santé (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 31-10-2018 .


  • Résumé

    Encadrement Le travail sera réalisé en partenariat entre le département des études en santé publique (DESP) de la caisse nationale de l'assurance maladie (CNAM) et le pôle épidémiologie des produits de santé de l'agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). Il sera co-dirigé par Rosemary Dray-Spira (ANSM) et Alain Weill (CNAM). Le travail sera effectué en lien avec le Professeur Franck Carbonnel, gastroentérologue, spécialiste des MICI, qui est le clinicien référent de cette série de travaux. Ces deux équipes bénéficient réglementairement (Article R1461-12) d'un accès permanent aux données exhaustives du Système National des Données de Santé (SNDS) sur lesquelles reposeront les travaux de thèse. Du fait de leur expertise, les deux équipes seront en mesure d'apporter au doctorant le soutien nécessaire pour l'extraction et l'exploitation de ces données particulièrement complexes. Source de données Le SNDS est constitué des données du datamart de consommation inter-régimes (DCIR), issu du Système National d'Information Inter-régimes de l'Assurance Maladie (SNIIRAM), chaînées au programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI)(26). Le SNDS est un système informationnel collectant les données individualisées et anonymes de l'intégralité des remboursements de dépenses de santé des secteurs publics ou privés pour les sujets affiliés à l'un des régimes obligatoires de l'assurance maladie, soit près de 99% des résidents français (environ 67 millions de personnes). Un identifiant anonymisé unique permet de suivre un patient dans le système de soins. Les maladies sont identifiées selon la Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes dixième révision (CIM-10). Les actes médicaux sont codés selon la classification commune des actes médicaux (CCAM). Les données hospitalières du PMSI comportent les informations médicales associées à un séjour hospitalier (diagnostics d'hospitalisation, actes médicaux, médicaments en sus du GHS administrés en milieu hospitalier comme l'infliximab,…). Les diagnostics d'hospitalisation sont codés par un diagnostic principal (DP) qui peut être associé à un diagnostic relié (DR) et des diagnostics associés (DAS). Le DR est par exemple utilisé quand un patient est hospitalisé en hôpital de jour pour l'administration d'un traitement comme l'infliximab. Les patients ayant une maladie chronique bénéficient d'une prise en charge à 100% de leurs frais de santé au titre d'une affection de longue durée (ALD). L'ALD est enregistrée avec un code CIM-10 (trois premiers caractères) et une date de début de validité. Le SNDS contient également des données sociodémographiques ainsi que, le cas échant, la date et la cause de décès du patient. Etude n°1 Le but de cette étude est de comparer l'efficacité et la tolérance du CT-P13 et du Remicade®, en vie réelle, chez des patients ayant une RCH, nouveaux utilisateurs d'infliximab. Les patients ayant une RCH, de plus de 15 ans, naïfs d'infliximab et n'ayant pas d'autre indication d'infliximab seront inclus. Le critère de jugement principal est un critère composite incluant au moins l'un des items suivants : décès, chirurgie liée à la MC, hospitalisation quelle qu'en soit la cause et délivrance d'une autre biothérapie. Ce critère de jugement est le témoin de l'échec du traitement par infliximab. Etude n°2 Le but de cette étude est de décrire l'utilisation des médicaments des MICI lors de la grossesse en France, ce sont des données très mal connues. En effet, les recommandations ECCO 2010 stipulent que « le traitement médical de la maladie de Crohn (sauf le méthotrexate) devrait généralement être poursuivi pendant la grossesse, parce que les bénéfices l'emportent sur les risques » (27). Nous rechercherons la fréquence d'utilisation en France des immunosuppresseurs (thiopurines) et des biothérapies (anti-TNF, vedolizumab et ustekinumab) lors d'une grossesse chez les femmes atteintes d'une MICI. Cette exposition serait précisée dans le trimestre précédant la grossesse et selon chacun des trois trimestres de la grossesse. En effet, les biothérapies ont surtout un passage transplacentaire au 3ème trimestre, il est donc recommandé de les suspendre à partir de la 22ème semaine d'aménorrhée, si c'est possible. Etude n°3 Le but de cette étude est d'étudier le risque d'infections sévères nécessitant une hospitalisation et de maladies dysimmunitaires dans les premières années de vie des enfants exposés in utero à une biothérapie, utilisée seule ou combinée à un immunosuppresseur, chez une mère atteinte d'une MICI. L'étude précisera ce risque en fonction du type d'exposition (monothérapie ou traitement combiné) et du trimestre d'exposition pendant la grossesse ou de l'âge du nourrisson. Nous préciserons ce risque pour les infections sévères, les infections opportunistes, pour quelques infections précises marqueurs d'une immunodépression et pour les maladies dysimmunitaires comme l'asthme, les MICI ou les rhumatismes inflammatoires. Une meilleure connaissance des risques sera un outil précieux pour l'évaluation de la balance bénéfice/risque dans le choix du traitement chez une femme enceinte ou désireuse d'une grossesse et ayant une MICI.

  • Titre traduit

    Real life efficacy and safety of biotherapies in inflammatory bowel diseases: analyses of the French administrative health databases


  • Résumé

    Supervision The work will be carried out in partnership between the Department of Public Health Studies (DESP) of the National Health Insurance Fund (CNAM) and the Health Products Epidemiology Unit of the National Agency for the Safety of Medicines (ANSM). It will be co-directed by Rosemary Dray-Spira (ANSM) and Alain Weill (CNAM). The work will be carried out in collaboration with Professor Franck Carbonnel, gastroenterologist, specialist in IBD, who is the lead clinician in this series of studies. These two teams benefit from permanent access to the exhaustive data of the National Health Data System (NSDS) on which the thesis work will be based. Due to their expertise, both teams will be able to provide the doctoral student with the necessary support for the extraction and exploitation of this particularly complex data. Data source The SNDS consists of data from the inter-scheme consumption datamart (DCIR), derived from the National Inter-scheme Health Insurance Information System (SNIIRAM), linked to the information systems medicalisation programme (PMSI)(26). The SNDS is an information system that collects individualised and anonymous data on all public or private sector health expenditure reimbursements for subjects affiliated to one of the compulsory health insurance schemes, i. e. nearly 99% of French residents (approximately 67 million people). A unique anonymous identifier allows a patient to be tracked through the health care system. Diseases are identified according to the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems Tenth Revision (ICD-10). Medical procedures are coded according to the Common Classification of Medical Procedures (CCAM). Hospital data in the PMSI include medical information associated with a hospital stay (hospitalization diagnoses, medical procedures, drugs in addition to GHS administered in a hospital setting such as infliximab,. . . ). Hospitalization diagnoses are coded by a primary diagnosis that can be associated with a related diagnosis and associated diagnoses. For example, the related diagnosis is used when a patient is hospitalized in a day hospital for the administration of a treatment such as infliximab. Patients with chronic diseases are entitled to 100% coverage of their health costs for a long-term condition (ALD). The ALD is registered with an ICD-10 code (first three characters) and a start date. The SNDS also contains socio-demographic data as well as, where applicable, the date and cause of death of the patient. Study n°1 The purpose of this study is to compare the efficacy and safety of CT-P13 and Remicade®, in real life, in patients with UC who are new users of infliximab. Patients with UC, over 15 years of age, naive on infliximab and no other indication for infliximab will be included. The primary endpoint is a composite endpoint including at least one of the following: death, CD surgery, hospitalization regardless of cause, and delivery of another biotherapy. This outcome is a proxy of failure of infliximab treatment. Study n°2 The purpose of this study is to describe the use of IBD drugs during pregnancy in France, data that are very poorly known. Indeed, the 2010 ECCO recommendations state that 'medical treatment for Crohn's disease (except methotrexate) should generally be continued during pregnancy, because the benefits outweigh the risks' (27). We will investigate the frequency of use in France of immunosuppressants (thiopurins) and biotherapies (anti-TNF, vedolizumab and ustekinumab) during pregnancy in women with IBD. This exposure would be specified in the pre-pregnancy trimester and according to each of the three trimesters of pregnancy. Indeed, biotherapies mainly have a transplacental passage in the 3rd trimester, it is therefore recommended to suspend them from the 22nd week of amenorrhea, if possible. Study n°3 The purpose of this study is to study the risk of severe infections requiring hospitalization and dysimmunitary diseases in the early years of life of children exposed in utero to biotherapy, used alone or in combination with an immunosuppressant, in a mother with IBD. The study will specify this risk based on the type of exposure (monotherapy or combination therapy) and the trimester of exposure during pregnancy or the age of the infant. We will specify this risk for severe infections, opportunistic infections, for some specific infections that mark immunosuppression and for dysimmunitary diseases such as asthma, IBD or inflammatory rheumatism. A better knowledge of the risks will be a valuable tool for assessing the benefit/risk balance in the choice of treatment for a pregnant woman or a woman who wishes to become pregnant and has IBD.