Synthèse de nanoparticules vinyliques dégradables

par Maëlle Lages

Projet de thèse en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Julien Nicolas.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Institut Galien Paris-Saclay (laboratoire) et de Faculté de pharmacie (référent) depuis le 01-02-2019 .


  • Résumé

    Parmi les différentes classes de polymères, les polymères vinyliques sont utilisés dans une gamme d'applications de plus en plus large, notamment en tant que biomatériaux pour lesquels la dégradabilité est une caractéristique critique. Le développement de polymères (bio)dégradables fait l'objet d'une grande attention compte tenu de leur utilisation intensive dans de nombreux domaines ((nano)médecine, microélectronique, protection de l'environnement). Profitant de voies de synthèse simples à mettre œuvre, différentes stratégies ont été développées pour conférer aux polymères vinyliques un caractère dégradable. La stratégie la plus simple consiste à utiliser un agent de réticulation dégradable. Le réseau polymère résultant peut être dégradé en fragments de masses molaires plus faibles par clivage de l'agent de réticulation. D'autres stratégies peuvent donner accès à des chaînes linéaires dégradables. Elles sont basées sur la condensation de petites molécules ou d'oligomères dégradables. Cependant, ces stratégies nécessitent des chimies multi-étapes limitant leur large utilisation. Ainsi, un très grand nombre de matériaux biodégradables disponibles dans le commerce pour des applications médicales et non médicales est basé sur des polyesters aliphatiques, pour lesquels les groupes ester peuvent être clivés dans des conditions hydrolytiques ou en présence d'enzymes spécifiques (estérases). Les polyesters sont obtenus par (co)polymérisation de glycolides, de lactides, de l'-caprolactone et/ou de leurs dérivés. Tandis que les polymères vinyliques peuvent être facilement obtenus par polymérisation radicalaire, les polyesters sont principalement obtenus par polymérisation par ouverture de cycle ou par polycondensation, techniques qui ne sont pas facilement compatibles avec la préparation de particules polymères en phase aqueuse. Par conséquent, les particules de polyester dégradables qui sont d'une importance primordiale dans les domaines liés à la biologie (sutures résorbables, reconstructions tissulaires, systèmes de délivrance de principes actifs) sont presque exclusivement obtenues par émulsification de polymères préformés (nanoprécipitation, émulsion par évaporation de solvant). Cependant, des dispersions présentant de très faibles taux de solides sont obtenues (1-5% en poids), ce qui représente une limitation majeure en termes d'utilisation et de développement industriel. Par conséquent, il existe un besoin fondamental et industriel de développer de nouvelles stratégies de synthèse de particules dégradables de type polyester permettant de lever les limitations des systèmes actuels et mentionnées plus haut. Des polyesters ou des polymères vinyliques contenant des motifs ester intra-chaîne peuvent par ailleurs être obtenus par une (co)polymérisation radicalaire de cétène acétal cyclique (CKA), une classe de monomères pouvant subir une (co)polymérisation par ouverture de cycle radicalaire (rRO(co)P). La nature radicalaire de la rROP ouvre la voie à sa transposition en milieu dispersé, procédé industriel privilégié pour produire des dispersions de particules de polymères vinyliques à haut taux de solides, en particulier dans l'eau. Ceci est cependant associé à de réels défis liés à la stabilité hydrolytique des CKAs. Le but du projet CKAPART est de développer des stratégies innovantes pour préparer des copolymères vinyliques dégradables en milieux dispersés en produisant des particules de type polyester. Pour relever ce défi, une gamme de nouveaux CKA hydrophiles, hydrophobes ou fonctionnels seront synthétisés et évalués dans des polymérisations en miniémulsion ou en émulsion ensemencée. CKAPART veut en outre évaluer la dégradabilité et le potentiel des particules dispersées dans l'eau pour la formation de nano-véhicules pour des applications de délivrance de principes actifs et d'imagerie.

  • Titre traduit

    Synthesis of degradable vinyl polymer nanoparticles


  • Résumé

    Among the different classes of polymers, vinyl polymers are used in a wider and wider range of applications, especially as biomaterials for which the degradability and the safety of the polymer is a critical issue. The development of (bio)degradable polymers is currently the focus of great attention given their extensive use in many different areas including (nano)medicine, microelectronics and environmental protection. Taking advantage of the facile synthetic routes associated with the production of vinyl polymers, different strategies have been developed to provide the resulting polymers with degradability features. The simplest strategy is to use a degradable crosslinking agent. Although not linear, the resulting polymeric network can be degraded into smaller molar mass fragments by cleavage of the crosslinker. Other strategies can give access to degradable linear chains. They are based on condensation of small degradable molecules or oligomers. These strategies however often require multistep chemistries limiting their wide applicability. This is probably the reason why a very large number of commercially available biodegradable materials for medical and non-medical applications is based on aliphatic polyesters, for which in-chain ester bonds can be cleaved under hydrolytic conditions or in presence of specific enzymes (e.g., esterases). Polyesters are obtained by (co)polymerization of glycolide, lactide, -caprolactone and/or their corresponding derivatives. While vinyl polymers can be easily obtained as waterborne polymer suspension by a free radical process, polyesters are mainly obtained by ring-opening polymerization or polycondensation, techniques that are not easily compatible with the preparation of waterborne polymeric particles. As a result, degradable polyester particles that are of paramount importance in bio-related fields (e.g., manufacture of resorbable sutures, tissue engineering scaffolds, micro- and nanoscale drug delivery systems), but also of concern in sustainable development, are almost exclusively obtained from formulation of preformed polymers by emulsification methods (e.g., nanoprecipitation, emulsion-solvent evaporation). However, very low solids content dispersions are obtained (1–5 wt.%), which represents a major limitation in terms of use and industrial development. Therefore, there is an unmet fundamental and industrial need for new synthetic strategies to develop degradable polyester-like particles that could circumvent the limitations of current systems in terms of process and colloidal features and advantageously replace some specific traditional latexes to yield more eco-friendly materials. Polyesters- or in-chain ester-containing vinyl polymers can indeed be obtained via a free radical (co)polymerization of cyclic ketene acetal (CKA), a class of monomers able to undergo radical ring opening (co)polymerization (rRO(co)P). The radical nature of rROP opens the way to its transposition in dispersed media, the preferred industrial process to produce high solids content vinyl polymer particle dispersion, particularly in water. This is however associated with real challenges related to hydrolytic stability of CKAs. The aim of the CKAPART project is to develop innovative strategies to prepare degradable vinyl copolymers in dispersed media by producing polyester-like particles. To meet this challenge, a range of new CKAs being hydrophilic, hydrophobic or functional will be synthesized and evaluated in miniemulsion or seeded emulsion polymerizations. CKAPART further wants to assess the degradability and the potential of the obtained particles dispersed in water for the formation of nanocarriers for drug delivery and imaging applications.