Causes et conséquences de la variabilité interindividuelle des altérations lymphocytaires T dans la maladie rénale chronique

par Mathieu Legendre

Projet de thèse en Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie

Sous la direction de Didier Ducloux et de Thomas Crepin.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé , en partenariat avec RHG - Interaction hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et génique (laboratoire) depuis le 20-12-2018 .


  • Résumé

    Les patients atteints de maladie rénale chronique présentent une altération de leur immunité cellulaire T. Ceux-ci souffrent d'une susceptibilité accrue aux infections, d'une baisse de la réponse vaccinale, et d'une augmentation du risque de néoplasies. Bien que non exclusif, le vieillissement accéléré lymphocytaire T semble être majeur dans cette immunodépression liée à l'urémie. Chez ces patients, les facteurs permettant d'expliquer et d'influer sur ces altérations sont en majorité inconnus. Ce travail cherchait donc à établir une cartographie des éléments influençant ce phénotype des lymphocytes T, et d'évaluer leurs conséquences cliniques. Nous avons ainsi montré que, bien que l'hémodialyse ait tendance à amplifier la différenciation lymphocytaire T, l'immunosénescence urémique débuterait avant la mise en épuration extra-rénale. Parmi les facteurs environnementaux, le cytomégalovirus serait un élément clé dans le vieillissement de ces cellules. Les thérapeutiques par perfusions de fer pourraient, quant à elles, encore aggraver cet état. L'effet du milieu urémique sur l'immunité cellulaire T serait tel qu'il éliminerait l'influence du seul variant génétique connu pour favoriser la thymopoïèse. Enfin, les lymphocytes T des patients insuffisants rénaux chroniques subiraient un état dit d'épuisement, ainsi qu'une dérégulation pathologique de leur synthèse de la protéine Klotho, sans que les facteurs les modulants n'aient pu être identifiés. Dans l'insuffisance rénale terminale, ces présentations phénotypiques entraîneraient des conséquences cliniques réelles avec à la fois une moindre survie et une augmentation des risques infectieux et cardiovasculaires. Après transplantation, elles influeraient aussi sur l'incidence des rejets et des infections. Dans l'avenir, une meilleure appréciation des facteurs participants aux transformations lymphocytaires lié à l'urémie pourrait favoriser la mise en place de mesures spécifiques pour lutter contre ce phénomène.

  • Titre traduit

    Causes and consequences of interindividual T-cell alterations variability in chronic kidney disease


  • Résumé

    Patients with chronic kidney disease have impaired T-cell immunity. They suffer from increased susceptibility to infections, neoplasia, and decreased vaccine response. Although not exclusive, accelerated T-cell aging appears to be a central phenomenon in this uremia-related immunosuppression. The factors to explain and influence these alterations are mostly unknown. This work therefore aimed to highlight the elements influencing this T-cell phenotype, and to evaluate their clinical impacts. We have shown that, although hemodialysis tends to amplify T-cell differentiation, uremic immunosenescence may start at an earlier stage of chronic kidney disease. cytomegalovirus would be a key element in the aging of these cells. Iron infusion therapies could further aggravate this condition. Moreover, the effect of the uremic medium on T cell immunity would erase the influence of the only genetic variant known to promote thymopoiesis. Finally, T-cells in chronic renal kidney disease would undergo a state called exhaustion, as well as a deregulation of their synthesis of the Klotho protein. However, apart from impaired renal function, there were no clear factors to explain these changes. In end-stage renal disease, these impaired T-cell functions would lead to severe clinical consequences with both a decrease in survival and an increased risk of infectious and cardiovascular events. After transplantation, they would also influence the incidence of rejections and infections. In the future, a better appreciation of the factors participating in T-lymphocytes transformations in uremia could promote the implementation of specific measures to prevent and/or reverse it.