combinaison des ingrédients actifs dans un formulaire solide unique pour l'administration orale: étude de formulation et parametres de compression critiques

par Luca Castrati

Projet de thèse en Mécanique

Sous la direction de Pierre Tchoreloff et de Alessandra Rossi.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale des sciences physiques et de l’ingénieur (Talence, Gironde) , en partenariat avec I2M Institut de Mécanique et d'Ingénierie (laboratoire) et de IMC : Ingénierie Mécanique et Conception (equipe de recherche) depuis le 01-01-2014 .


  • Résumé

    Le travail de thèse de doctorat a été mené dans la première moitié auprès de l'Università degli Studi di Parma, Dipartimento di Farmacia, et successivement auprès de l'Université de Bordeaux (FR), Département de Mécanique et Ingénierie, conformément à la Convention de co-tutelle de thèse de doctorat. Le projet de doctorat a concerné l'étude des paramètres critiques de compression d'un comprimé à trois couches pour le relâchement immédiat de deux médicaments en combinaison. Les Comprimés multicouches sont projetés pour la fabrication de produits de combinaison à dose fixe qui simplifient le régime thérapeutique et potentiellement augmenter l'observance du patient. En particulier, les médicaments utilisés pour la production du comprimé multicouche ont été un médicament anti-inflammatoire non-stéroïdien, ibuprofène lysine, et un cytoprotecteur, sucralfate. Ibuprofène lysine est efficace dans le traitement d'états inflammatoires, mais un emploi chronique du médicament peut provoquer, comme effet indésirable, la lésion de la muqueuse gastro-intestinale et la formation d'ulcères. Le sucralfate est un protecteur de la muqueuse gastro-intestinale et donc l'emploi de l'ibuprofène lysine en combinaison avec le sucralfate peut prévenir l'apparition des ulcères. Le comprimé à trois couches devait être constitué d'une couche centrale contenant 342 mg d'ibuprofène lysine et deux couches extérieures contenant chacune 100 mg de sucralfate. Les comprimés multicouches de sucralfate/ibuprofène lysine ont été réalisés avec l'utilisation d'un simulateur de compression, qui permet de produire ces comprimés dans des conditions de strict contrôle des forces et du déplacement des poinçons. Le contrôle des paramètres critiques de compression est de grande importance dans le cas de la production de comprimés multicouches, qui sont des systèmes hétérogènes dans lesquels deux ou plus couches de poussières compactes sont séparées parmi eux par une interface 6 discrète. La résistance à la rupture du comprimé et la tendance à la séparation des couches des comprimés multicouches ne dépendent pas seulement de la composition de la couche, mais également de la propriété de déformation de chaque couche pendant le procès de compression. Pendant la période de thèse de doctorat déroulée auprès de l'Università degli Studi di Parma, la recherche a concerné initialement le développement de la formule pour l'obtention des couches individuelles de sucralfate et d'ibuprofène de lysine. Successivement, l'on a effectué une étude des paramètres critiques de pré-compression et de compression d'un comprimé à deux couches, obtenu par la pré-compression d'une couche de sucralfate et la compression successive de la couche d'ibuprofène de lysine. L'on a produit deux types de comprimés à deux couches de sucralfate/ibuprofène lysine, qui se diversifiaient en termes de composition de la formulation utilisée pour la production de la couche de sucralfate. Dans un cas, le sucralfate a été granulé avec de la microcrystalline cellulose, pendant que dans le deuxième cas le sucralfate a été granulé avec un mélange de microcrystalline cellulose et lactose. Les comprimés à deux couches contenant seulement de la microcrystalline cellulose dans la couche de sucralfate ont montré le phénomène de séparation des couches, pendant la phase d'expulsion du comprimé de la matrice, avec l'augmentation des forces de pré-compression et de compression appliquées. Au contraire, dans les comprimés à deux couches où il y avait même le lactose dans la couche de sucralfate, l'on n'a pas observé de séparation des couches indépendamment des forces de pré-compression et de compression appliquées. La séparation de la couche est due à la présence de cellulose microcristalline, qui se comporte comme matériel plastique. La rugosité superficielle de la cellulose microcristalline dans la première couche diminue avec l'augmentation de la force de pré-compression, en diminuant les points d'adhésion entre les deux couches adjacentes. Par contre, le lactose, 7 matériel fragile, tend à se fracturer en augmentant l'aire superficielle disponible et donc l'adhésion parmi les couches. Su la base des résultats obtenus de la compression de comprimés à deux couches de sucralfate/ibuprofène lysine, l'on a procédé à la production de comprimés à trois couches en utilisant, pour les couches de sucralfate, la formulation contenant comme excipients la microcristalline cellulose et le lactose. Comme dans le cas de comprimés à deux couches, la présence de lactose a permis l'obtention des comprimés à trois couches sans observer le phénomène de séparation des couches à la fin du procès de compression. La période de doctorat déroulée auprès de l'Université de Bordeaux s'est concentrée sur trois aspects différents. Le premier aspect a été celui d'évaluer si le test rapporté dans la Pharmacopée Européenne pour la mesure de la résistance à la rupture de comprimés pouvait être utilisé même dans le cas de comprimés multicouches. Ce test consiste à appliquer une force diamétrale sur le comprimé et mesurer telle force au point de rupture. De la comparaison de ce test avec deux autres tests différents, le test à indentation (qui applique la force par un poinçon positionné parmi les couches) et le test à guillotine (qui consiste à maintenir une couche immobile avec une structure appropriée et à appliquer une force sur l'autre couche), l'on a conclu que le test de rupture diamétrale n'est pas correct dans le cas de comprimés multicouches, parce qu'il mesure exclusivement la force de rupture d'un des deux couches, plutôt que celle de délamination. Le deuxième aspect a été celui d'évaluer l'influence de la forme de l'interface sur l'adhésion de deux couches dans un comprimé multicouche. L'on a produit plusieurs comprimés multicouches seulement avec des excipients avec des interfaces différentes à travers l'emploi de coinçons appropriés (cylindriques, convexes, avec un rayon différent de courbure de la convexité) et l'on a mesuré la résistance à la rupture des comprimés à deux couches par l'emploi d'un test correct, le test à indentation, validé pendant la première partie du travail effectué auprès de l'Université de Bordeaux. Des résultats, l'on a observé que les 8 interfaces fabriquées avec des poinçons avec des courbures tendent à être moins résistantes par rapport à des comprimés à deux couches ayant une interface complètement plate. L'on a remarqué comme la force de pré-compression influence la création de la courbure de l'interface, en effet à des basses forces de pré-compression tous les comprimés produits avaient une interface plate, donc une haute résistance à la rupture, alors que avec des hautes forces de pré-compression les poinçons courbes produisaient des comprimés avec une interface courbe et moins résistants et par conséquent l'on observait la séparation des couches dans la phase d'expulsion de la matrice. Le troisième aspect a été celui d'élaborer un dessin expérimental basé sur la production d'un comprimé à deux couches de sucralfate et ibuprofène lysine. Le dessin expérimental a inclus les facteurs de production (drying time) des formulations de sucralfate, obtenues pendant la période de doctorat auprès de l'Università degli Studi di Parma, de conservation de comprimés produits (en particulier le degré d'humidité présent dans la période de conservation) et des paramètres de compression. De l'analyse du dessin expérimental l'on a remarqué que le contenu d'eau restant dans le granulé de sucralfate est un facteur important dans l'obtention de comprimé à deux couches. Avec des valeurs hautes de contenu d'eau restant (environ de 30%) l'on obtient des comprimés à deux couches avec des basses valeurs de résistance à la rupture. En outre, l'on a constaté une corrélation entre le degré d'humidité restant du sucralfate et l'humidité de l'environnement dans lequel le comprimé à deux couches est conservé. En effet, là où la différence entre le degré d'humidité du sucralfate et l'humidité de l'ambient de conservation est plus elevée, le comprimé tend à avoir une basse résistance à la rupture. Vice-versa, dans les cas où la différence entre le degré d'humidité de sucralfate et l'humidité de l'environnement de conservation est faible, le comprimé à deux couches résulte avoir plus de résistance à la rupture.

  • Titre traduit

    combination of active ingredients in a single solid form for oral administration: study of formulation and critical compression parameters


  • Pas de résumé disponible.