L'hyperproduction de mucus est-elle un endotype des bronchopathies chroniques ?

par Jérémy Charriot

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Arnaud Bourdin et de Nicolas Molinari.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) , en partenariat avec PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles (laboratoire) et de Canaux ioniques et homéostasie calcique dans le muscle cardiaque et les muscles vasculaires (equipe de recherche) depuis le 01-01-2019 .


  • Résumé

    Dans les bronchopathies chroniques, représentées majoritairement par l'asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et la dilatation de bronches (non mucoviscidose), la production excessive de mucus est à l'origine d'une obstruction aigue et/ou chronique des voies aériennes et représente un marqueur d'exacerbation de ces pathologies. Partant de ce constat, nous prévoyons d'articuler notre projet autour des axes suivants : I) Etudier les déterminants biologiques de la variation de la rhéologie des expectorations dans les bronchopathies chroniques. Via une étude dont le promoteur est le CHU de Montpellier (appel à projet « Jeune Chercheur » 2018-2019), nous recueillerons des échantillons d'expectorations chez des patients atteints d'asthme, de BPCO et de dilatation de bronches (non mucoviscidosiques), et en étudierons les caractéristiques microbiologiques (examen cytobactériologique), biophysiques (rhéologie) et biochimiques (dosage des constituants protéïques, ions, etc…). II) Déterminer les mécanismes cellulaires et les voies de signalisation impliqués dans la production physiologique et pathologique du mucus des voies respiratoires ; Moduler cette production ex vivo. Grâce à la technique de culture primaire en interface air/liquide d'épithélia reconstitués ex vivo à partir de biopsies bronchiques de patients, nous serons en mesure d'étudier les différentes voies de signalisation mises en jeu dans la production de mucus dans les différents cadres nosologiques d'intérêt. En outre, ce modèle nous permettra de tester l'effet de différentes drogues ou irritants (tabac, LPS, rhinovirus, etc..) sur la différenciation cellulaire, sur la transcription, traduction et expression des multiples constituants protéiques du mucus, sur son état d'hydratation (rhéologie), et ainsi de tester différentes drogues au potentiel intérêt thérapeutique (interféron, macrolides (azythromycine), CCSP, etc…). III) Evaluer l'impact de l'AZITHROMYCINE prescrite en fonction des caractéristiques biophysiques (rhéologie) des expectorations des patients, sur la prévention des exacerbations de BPCO Dans une volonté de faire le lien entre la paillasse et la clinique, cette étude ancillaire, qui s'inscrit dans le cadre du PHRC GIRCI/SOHO (lettre d'intention classée première), aura pour objectif d'explorer l'impact d'une stratégie thérapeutique basée non pas sur l'évaluation clinique standard, mais sur les propriétés biophysiques de l'expectoration et en particulier du mucus des patients atteints de BPCO. Cette étude nous permettra également de réaliser une collecte d'échantillons biologiques (sang, expectorations) sur lesquels sont prévus des analyses secondaires afin de déterminer finement les endotypes des patients inclus.

  • Titre traduit

    Is mucus hyperproduction an endotype of chronic airway diseases ?


  • Résumé

    In chronic airway diseases (such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or non-cystic fibrosis bronchiectasis), mucus hyperproduction leads to an acute and/or chronic obstructive airflow and is a feature of exacerbation of these diseases. Given that, we plan to focus on the following axes of research: I) Study of the biological determinants of the variation of sputum rheology in chronic airway diseases Through a study sponsored by Montpellier University Hospital ("Jeune Chercheur" 2018-2019), we will collect sputum samples from patients with asthma, COPD and non-cystic fibrosis bronchiectasis, and will study their microbiological (cytobacteriological examination), biophysical (rheology) and biochemical (assay of protein constituents, ions, etc ...) features. II) Determine the cellular mechanisms and signaling pathways involved in the physiological and pathological production of mucus in the respiratory tract; Modulate this production ex vivo. Thanks to the primary culture technique at air / liquid interface of reconstituted ex vivo epithelia from bronchial biopsies of patients, we will be able to study the different signaling pathways involved in the production of mucus in different diseases settings. In addition, this model will allow us to test the effect of different drugs, irritants or pollutants (tobacco, LPS, rhinovirus, etc ..) on cell differentiation, transcription/translation and expression of the multiple proteins constituents of mucus, its hydration state (rheology), and thus to test different drugs of potential therapeutic interest (interferon, macrolides (azythromycin), CCSP, etc ...). III) Assess the impact of AZITHROMYCINE prescribed according to the biophysical characteristics (rheology) of the sputum of patients, over the prevention of acute exacerbations of COPD To respect a bench-to-bedside approach, this ancillary study, which is part of the PHRC GIRCI / SOHO (letter of intent ranked first), will aim to explore the impact of a therapeutic strategy based on the biophysical properties of sputum of COPD patients and not on the actual clinical standard of care. Through this study we will collect of biological samples (blood, sputum) on which secondary analyzes are planned to finely determine the endotypes of the patients included.