Étude de l'implication de l'activateur tissulaire du plasminogène dans la réponse immunitaire

Study of the implication of tissue-type plasminogen receptor in immune response

• Auteur / Autrice : Célia Seillier
• Direction : Olivier Toutirais, Brigitte Le Mauff-Quester
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 22/03/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Denis Vivien
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Toutirais, Brigitte Le Mauff-Quester, Céline Beauvillain, Sébastien Lacroix-Desmazes, Cécile Denis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Beauvillain, Sébastien Lacroix-Desmazes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules dendritiques

Macrophages

Réponse immunitaire

Inflammation

Hémostase

Activateur tissulaire du plasminogène

Mots clés libres

Lipopolysaccharides

Hemostasis

Tissue plasminogen activator

Inflammation

Immune response

Dendritic cells

Résumé

Des interactions multiples et bidirectionnelles existent entre l’hémostase et l’immunité. L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), une sérine-protéase connue pour sa fonction principale fibrinolytique est aussi capable de moduler l’inflammation via la génération de plasmine et/ou via sa fixation à différents récepteurs spécifiques in vitro. Cependant, la contribution du tPA dans les processus inflammatoires in vivo reste mal comprise. En utilisant des animaux déficients en tPA (tPA-/-), nous avons analysé l’effet d’une inflammation induite par le lipopolysaccharide (LPS) sur le phénotype et la distribution des macrophages et cellules dendritiques conventionnelles (cDCs) spléniques. Nous démontrons que vingt-quatre heures après l’injection de LPS, le tPA renforce le phénotype pro-inflammatoire des macrophages (M1). De façon inattendue, le LPS réduit drastiquement l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (MHCII) à la surface des macrophages et cDCs. Cependant, l’effet inhibiteur du LPS est contrecarré par le tPA. La sérine-protéase favorise l’augmentation de la fréquence de macrophages immunogènes MHCII+ CD80+ CD86+ induite par le LPS. L’expression de l’intégrine CD11b, co-récepteur du tPA, est augmentée sur les macrophages, en condition inflammatoire suggérant que l’effet du tPA est modulé dans ce contexte. Enfin, nous rapportons que la répartition des cDC1 et cDC2, spécialisées dans la présentation des antigènes aux lymphocytes T, est modifiée chez les souris tPA-/-. Nos résultats indiquent que le tPA agit à l’interface des processus inflammatoires et de l’immunité adaptative, en favorisant un phénotype M1 des macrophages, l’augmentation de la fréquence de macrophages MHCII+ et l’expression de CD86, ainsi qu’en modulant la distribution des cDC1 et cDC2. Notre étude permet d’approfondir la compréhension de la fonction du tPA dans la réponse immunitaire et ouvre des perspectives d’exploration de son rôle dans les maladies infectieuses ou inflammatoires associées à une coagulopathie.

Multiple and bidirectionnal interactions exist between hemostasis and immunity. Tissue-type plasminogen activator (tPA), a serine protease known for its mai, fibrinolytic function, is also able to modulate inflammation via plasmin generation and/or via or binding to specific receptor in vitro. However, the contribution of tPA in inflammatory processes in vivo remains poorly understood. Using tPA-deficient (tPA-/-) mice, we analyzed the effect of lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammation on the phenotype and distribution of splenic macrophages and conventional dendritic cells (cDCs). We demonstrate that twenty-four hours after LPS injection, tPA increases the pro-inflammatory phenotype of macrophages (M1). Unexpectedly, LPS drastically reduces the expression of major histocompatibility complex class II (MHCII) molecules on the surface of macrophages and cDCs. However, the inhibitory effect of LPS is antagonized by tPA. The serine protease promotes the LPS-induced increase in MHCII+ CD80+ CD86+ immunogenic macrophage frequency. The expression of CD11b integrin, co-receptor of tPA, is increased on macrophages in inflammatory conditions, suggesting that the effect of tPA is modulated in this context. Finally, we report that the distribution of cDC1 and cDC2, specialized in antigen presentation to T cells, is altered in tPA-/- mice. Our results indicate that tPA is acting at the interface of inflammatory processes and adaptive immunity, by promoting a M1 macrophage phenotype, by increasing MHCII+ macrophages frequency and the expression of CD86, as well as by modulating the distribution of cDC1 and cDC2. Our study sheds further light on the function of tPA in the immune response and opens up prospects for exploring its role in infectious or inflammatory diseases associated with coagulopathy.