Développement d'une stratégie anti-cancéreuse pour le carcinome corticosurrénalien par nanovectorisation de microARNs via les Lipidots®

par Soha Reda El Sayed

Projet de thèse en Biologie cellulaire

Sous la direction de Nadia Cherradi.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec BCI - Biologie du Cancer et de l'Infection (laboratoire) depuis le 15-01-2019 .


  • Résumé

    Le carcinome corticosurrénalien (CCS) est une tumeur rare, agressive, souvent associée à un mauvais pronostic. Les options thérapeutiques pour le CCS restent à ce jour très limitées. Parmi les multiples altérations moléculaires trouvées dans ce cancer, une dérégulation de l'expression des microARNs (miRs) émerge comme un processus majeur de la tumorigenèse corticosurrénalienne. Les miRs sont des petits ARNs non-codants d'une vingtaine de nucléotides qui répriment l'expression des gènes. Notre équipe a récemment démontré qu'une signature de miRs contribue à l'agressivité du CCS ainsi qu'à un mauvais pronostic pour les patients, ce qui suggère que ces molécules sont des cibles thérapeutiques prometteuses dans ce contexte. Des études pré-cliniques ont montré que la délivrance des miRs par voie systémique est une stratégie anti-tumorale efficace. Cependant, le défi majeur pour l'utilisation de miRs thérapeutiques reste leur adressage spécifique et sécurisé au foyer tumoral. Dans ce projet, nous envisageons de vectoriser des miRs via des nanoparticules lipidiques de type Lipidots® brevetées par le CEA LETI. Leurs propriétés physico-chimiques, pharmacocinétiques ainsi que leur biocompatibilité et leur tropisme particulier pour le cortex surrénal suggèrent que ces nanoparticules seraient des vecteurs pertinents au regard du modèle de cancer choisi. Les objectifs de la thèse se déclinent en 3 volets : (1) Etablir in vitro la preuve de concept que des miRs candidats sont des cibles thérapeutiques pertinentes pour le CCS. Cette étude sera réalisée dans un premier temps à l'aide de miRs artificiels (mimics ou antagomiRs) non-vectorisés sur deux lignées de CCS qui seront utilisées à postériori in vivo ; (2) Caractériser les effets fonctionnels des miR-Lipidots® sur le phénotype agressif de ces lignées en culture après encapsulation de miRs mimics et/ou antagomiRs dans les Lipidots® par le CEA LETI ; (3) Evaluer les miR-Lipidots® comme agents thérapeutiques dans un modèle original de xénogreffes sous la capsule rénale de souris immunodéficientes. Ce projet de thèse devrait pourvoir à la définition de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le CCS. La preuve de concept de miRs thérapeutiques vectorisés par les Lipidots pourra ultérieurement être étendue à d'autres types de cancer ou à d'autres pathologies associées à une dérégulation de l'expression des miRs.

  • Titre traduit

    Development of an anti-cancer strategy for adrenocortical carcinoma by nanovectorization of microRNAs via Lipidots®


  • Résumé

    Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare and aggressive tumor that is often associated with poor prognosis. The pathogenesis of this tumor is only partly elucidated. MicroRNAs (miRs) are emerging as powerful biomarkers and therapeutic targets for ACC. MicroRNAs are small non-coding RNAs of about twenty nucleotides that repress gene expression. Our team has recently demonstrated that a miR signature is involved in ACC aggressiveness, thus suggesting that miRs are promising targets for ACC treatment and patient follow-up. Previous pre-clinical studies have shown that systemic delivery of miRs is an effective antitumor strategy. However, the major challenge for the use of therapeutic miRs remains their specific and safe targeting to the tumor. In this thesis project, we will take advantage of the lipid nanoparticles ‘Lipidots®' patented by CEA LETI to vectorize candidate miRs. Their physico-chemical and pharmacokinetic properties as well as their biocompatibility and their particular tropism for the adrenal cortex suggest that Lipidots® would be relevant vectors for our cancer model. The objectives of this research work are divided into 3 parts: (1) To establish in vitro the proof of concept that candidate miRs are appropriate therapeutic targets for ACC. This study will be carried out using non-vectorized artificial miRs (mimics or antagomiRs) in two cell lines of ACC that will be used for subsequent in vivo studies; (2) To characterize the functional effects of miR-Lipidots® on the aggressive phenotype of these lines after encapsulation of miRs mimics and / or antagonists in Lipidots® by CEA LETI; (3) To evaluate miR-Lipidots® complexes as therapeutic agents in vivo using an original xenograft model of ACC cells implanted under the renal capsule of immunodeficient mice. This thesis project is expected to generate new potential therapeutic strategies for ACC. The use of therapeutic Lipidots-miRs complexes could be extended to other cancers or pathologies associated with miR dysregulation.