Modélisation tridimensionnelle par Micro-Imagerie multimodale (TDM et IRM) du fœtus humain à 12 SA : Évolution vers la « Fœtopathologie virtuelle précoce »

par Audrey Lamouroux

Projet de thèse en Biostatistique

Sous la direction de Guillaume Captier, Christophe Goze-bac et de Gérard Subsol.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de École Doctorale Information, Structures, Systèmes (Montpellier ; 2015) , en partenariat avec Aide à la décision médicale personnalisée : aspects méthodologiques (laboratoire) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Modélisation tridimensionnelle par Micro-Imagerie multimodale (TDM et IRM) du fœtus humain à 12 SA : Évolution vers la « Fœtopathologie virtuelle précoce » INTRODUCTION La visualisation in utero du fœtus, grâce aux progrès techniques d'imagerie (échographie, IRM, TDM…) a permis le développement de la médecine fœtale. Ainsi, la meilleure exploration du développement normal a permis d'aborder le « problème angoissant des malformations congénitales » pour les futurs parents (1). La compréhension et le diagnostic des malformations congénitales est un enjeu de santé publique car elles représentent 3,2% des naissances en France selon le registre des malformations de Paris entre 1989 et 2014 (2). Actuellement, en France, trois échographies de dépistage sont recommandées aux femmes enceintes en population à bas risque avec des termes cibles autour de 12SA (semaines d'aménorrhée), 22SA et 32SA (3–5) . L'échographie du premier trimestre autour de 12SA vise classiquement à dater la grossesse grâce à la longueur craniocaudale (ou LCC), à mesurer l'épaisseur de la clarté nucale dans le cadre du dépistage de la Trisomie 21. L'évolution de la qualité de l'imagerie a permis d'accéder à un examen morphologique précoce avec dépistage des malformations congénitales majeures (par exemple, anencéphalie, holoprosencéphalie...) (6,7). Lors de la détection échographique précoce de « pathologie d'une particulière gravité considérée comme incurable au moment du diagnostic », une interruption médicale de grossesse (IMG) peut se discuter « quel que soit le terme de la grossesse » au sein du centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) (8). Le CPDPN pose l'indication de l'examen fœtopathologique (EFP) lors de la discussion de l'IMG (9). L'EFP (10) comporte la réalisation de radiographies standards, d'imageries complémentaires (échographie (11), TDM et IRM (12)), de photographies, d'un examen morphologique externe, de biométries (poids, distance vertex coccyx, vertex talon, périmètre crânien, périmètre thoracique, pied...) et d'un examen interne c'est-à-dire un examen autopsique. Cet examen autopsique fœtopathologique consiste en un examen macroscopique, pendant la dissection, précisant le situs, le positionnement des organes ; les malformations sont alors détaillées telles qu'au niveau thoracique : une anomalie de la lobulation pulmonaire, une cardiopathie, une atrésie œsophagienne… Les principaux organes cibles (cœur, poumon, thymus, foie, rate, reins, cerveau) sont prélevés, pesés et techniqués en vue d'un examen histologique. L'EFP est l'examen de référence pour confirmer ou étayer le diagnostic antenatal et aboutir à un diagnostic de précision. Ce dernier permet un conseil génétique qui précise le risque de récidive et les moyens diagnostics à mettre en œuvre pour une future grossesse (12). L'EFP à un terme précoce est rendu difficile par la microdissection d'échantillons se lysant rapidement avec une ossification faible. Les techniques d'imagerie médicales complémentaires classiques (TDM et IRM) ne sont pas performantes à un terme précoce. Ainsi, en fonction des situations pathologiques, des diagnostics évoqués et après discussion avec les couples, il est parfois conseillé d'attendre quelques semaines la croissance du fœtus malformé avant de réaliser une IMG afin d'améliorer la probabilité que l'EFP soit contributif pour le conseil génétique. La faible adhésion de certaines populations à l'autopsie et l'évolution des techniques d'imagerie ont fait évoquer par certains auteurs la possibilité de recourir à une "autopsie virtuelle numérique" associée si besoin à des biopsies ciblées percutanées (13). L'autopsie virtuelle par imagerie présente l'avantage d'être non destructive, d'avoir une acquisition des données rapides et reproductibles. Elle permet une variabilité inter observateur moindre que l'EFP avec possibilité d'une relecture secondaire des images par des lecteurs experts. Cependant, malgré l'acquisition rapide, le post traitement d'images, le partage d'images peut être plus long. Elle permet également une meilleure qualité de l'imagerie cérébrale avec diminution de la lyse et des artefacts techniques (13–15). Le développement de l'imagerie et des reconstructions tridimensionnelles (3D) a été utilisé en premier lieu chez l'adulte dans des contextes médicolégaux avec le développement du concept d'autopsie virtuelle (16,17). La micro-imagerie par TDM ou IRM s'est développée pour l'exploration du petit animal et de son embryologie. La résolution spatiale en micro-imagerie permet d'accéder à des images de grande qualité avec des reconstructions 3D des différents organes. Actuellement, se développe des études anatomiques sur le développement fœtal humain s'intéressant à un organe spécifiquement tel que le cœur (18) ou l'artère sacrée par exemple à des termes avancés au-delà de 17SA (19) ou focaliser sur des organes tels que le cœur et des études à viser d'enseignement sur l'embryologie (20) mais il n'existe pas à notre connaissance de travaux pour l'autopsie virtuelle fœtale à des termes précoces. L'hypothèse de ce travail est que l'utilisation de ces techniques de micro-imagerie permettra d'améliorer et de compléter l'EFP dans les situations d'IMG précoce autour de 12SA (Figure 1). L'objectif principal de ce projet de thèse est de réaliser un modèle anatomique numérique 3D de référence du fœtus humain à 12 SA (entre 11+4 et 12+4 SA, soit une longueur craniocaudale entre 50 et 64mm) par micro-imagerie multimodale TDM et IRM. Ce modèle servira de référence pour l'évolution vers la « fœtopathologie virtuelle précoce ». PROJET DE RECHERCHE Ce travail s'intègre dans le projet FETTAL soutenu par la plateforme BNIF (BioNanoImaging Foundry) de l'Université Montpellier. Ce projet a obtenu l'autorisation de l'Agence de la BioMédecine (ABM) depuis avril 2015. Il vise à établir un modèle 4D (3D et temps) du développement prénatal de l'embryon au fœtus humain avec un atlas multimodal tridimensionnel (3D) numérique anatomique associant la micro-imagerie (Micro-TDM et Micro-IRM), l'échographie, l'histologie. Nous inclurons des fœtus intègres de sexe féminin et masculin avec un examen externe normal et des biométries harmonieuses dont le terme sera entre 11+4 à 12+4SA soit une longueur craniocaudale entre 50 et 64mm dans le cadre du projet FETTAL. Les inclusions se font après obtention du consentement éclairé et signé de la patiente. Ce dernier doit mentionner les objectifs de la recherche et être co signé par le soignant ayant fourni l'information. Une fiche d'information est remise aux patientes. Toute patiente, admise pour une interruption volontaire de grossesse (IVG) ou subissant une perte fœtale précoce (avant 14 SA) par fausse couche spontanée (FCS) peut donner son consentement éclairé à l'étude. Aucune patiente mineure, majeure sous tutelle ou avec une barrière linguistique ne pourra donner son consentement à la recherche. Pour réaliser notre modèle anatomique numérique 3D de référence du fœtus humain à 12SA, nous allons suivre successivement 4 aspects : acquisition, modélisation, validation du modèle et aspect translationnel. 1. L'aspect acquisition : De manière générale, la micro-imagerie devra s'attacher à optimiser le signal sur bruit, limiter les artéfacts, optimiser les contrastes entre les tissus d'intérêt, en prenant en compte les contraintes de préparation des échantillons, de durée des acquisitions. Les réglages machine en micro-imagerie auront pour objectif : - Une visualisation tridimensionnelle : Corps entier, par parties du corps (pôle céphalique, extrémités, squelette osseux…) et par organes cibles d'intérêt (cœur, poumon, thymus, foie, rate, reins, cerveau). - L'optimisation de la résolution pour atteindre dans la mesure du possible une résolution « histologique » en comparaison avec les lames d'histologie pour les organes cibles d'intérêt (cœur, poumon, thymus, foie, rate, reins, cerveau); Les résultats attendus sont la séquence X obtenue grâce aux paramètres Z sont ceux qui permettent - la meilleure visualisation globale à 12SA - la meilleure résolution et le meilleur contraste pour tel ou tel organe cible, - la meilleure visualisation en cas de malformation de tel organe Les études en Micro-TDM corps entier sont réalisées avec un micro tomographe RX tel que Easytom 150 (plateforme Montpellier RIO Imaging MRI ISEM) ou Skyscan 1276 Bruker (plateforme d'imagerie BNIF) réglé de manière adéquate pour la résolution, l'utilisation éventuelle de filtre et le pas de rotation. En Micro-TDM, la visualisation du squelette osseux est aisée, le niveau de résolution de la matrice osseuse devra être préciser. Comme Gignac et al. (21) l'ont synthétisé dans leur revue de la littérature, les tissus mous étant d'accès plus difficile en Micro-TDM, un protocole pour optimiser la préparation des échantillons en Micro-TDM est en cours d'évaluation et de mise en place (Master 2 Célia Bottero). Il comporte : - La fixation (temps expulsion- fixation, durée du bain de fixation, fixateur) pour limiter la lyse tissulaire, - La conservation (utilisation de l'éthanol, durée), - L'utilisation de bains de contraste (iodine potassique (Lugol), acide phosphotungstique, leurs associations à des mèches d'hydrogel ou à de l'Agarose centrifugé) ainsi que leur dilution et de leur durée selon le volume de l'échantillon (18,22–24). - L'utilisation d'injection par voie cordonale afin d'étudier l'arbre vasculaire en utilisant un produit de contraste spécifique pour limiter les problèmes d'extravasation et de diffusion. - L'objectif de ce protocole de préparation est d'optimiser le contraste des tissus mous en Micro-TDM. Les études en Micro-IRM corps entier seront réalisées avec une IRM Agilent Varian 9,4T (plateforme d'imagerie BNIF). L'échantillon est baigné dans du fluorinert (PFC40) permettant d'améliorer le contraste. Le tout est placé dans un tube de type Falcon fermé hermétiquement. Les paramètres d'acquisition en ge3d sont le temps de répétition, le temps d'écho et l'accumulation. Les temps d'acquisition sont de l'ordre de 7-10 h. La longueur des temps d'acquisition impose une fixation préalable de l'échantillon. Les différents protocoles seront élaborés en collaboration avec les physiciens du laboratoire Charles Coulomb UMR5221. 2. L' aspect modélisation : Nous définirons : - Les paramètres du post traitement en micro-imagerie en fonction du type d'acquisition et de l'organe cible - Les paramètres de contourage des principaux organes cibles d'intérêt avec segmentation. - La détermination des biométries : volume et / ou grand axe des principaux organes cibles d'intérêt (cœur, poumon, thymus, foie, rate, reins, cerveau) en se basant sur les abaques existant en fœtopathologie et en échographie. Il existe de nombreuses méthodes de segmentation dans la littérature, il faudra sélectionner ces méthodes selon les contraintes de notre modèle et en fonction des organes cibles. Nous proposerons un protocole de traitement d'images (semi) automatique que nous évaluerons sur notre modèle en collaboration avec les informaticiens. 3. La validation du modèle Le modèle devra être validé par une comparaison par rapport au « gold standard » existant c'est-à-dire l'examen fœtopathologique complet avec examen autopsique. Les études en histologie seront réalisées au sein de la plateforme du RHEM (Réseau Histologie Expérimentale de Montpellier) au sein de l'IRCM. Les lames seront numérisées et pourront être relues pour validation externe par des fœtopathologistes. 4. L'aspect translationnel : Nous déterminerons un algorithme pour une fœtopathologie virtuelle précoce avec un panel minimal d'acquisitions et de coupes pour l'aide au diagnostic en vue d'un conseil génétique approprié, mais aussi, en fonction de la pathologie détectée en antenatal, des séquences supplémentaires ciblées spécifiques. Nous compléterons avec une enquête auprès des fœtopathologistes sur l'apport en pratique de ces données. Finalement, nous proposerons un protocole pour assister le fœtopathologiste dans son diagnostic. RESULTATS PRELIMINAIRES Mon Master 2 a porté sur la mise en place pratique du projet FETTAL : information des équipes cliniques et des patientes, recueil des échantillons. Nous avons obtenu 50 consentements, 16 inclusions de fœtus intègres entre 14 et 36SA pour explorations génétiques et 14 inclusions entre 6 et 14SA pour imageries et histologie au CHU de Montpellier. Afin d'optimiser le nombre et la cadence des inclusions, un avenant à l'autorisation de l'ABM a été réalisé et permettra les inclusions au CHU de Nîmes. La méthodologie de recueil et d'exploration en micro-imagerie et en histologie a fait l'objet de deux communications (25,26). Parmi l'ensemble des inclusions réalisées pour le projet FETTAL, 6 échantillons correspondent au terme ciblé par le présent travail soit entre 11+4 et 12+4 SA. L'échantillon F58 avec une LCC de 22 mm nous a permis une étude préliminaire de l'analyse en histologie (Figure 2). L'échantillons F94 avec une LCC de 51 mm, soit un terme de 11+4 SA nous a permis de réaliser des études préliminaires en imagerie Micro-TDM et Micro-IRM (Figure 3 et 4). ÉQUIPE D'ENCADREMENT Directeur de thèse : Guillaume CAPTIER - Clinique : PU-PH en Anatomie et chirurgie orthopédique et plastique infantile, CHU Lapeyronie Montpellier - Recherche : EA 2415, Aide à la décision médicale personnalisée : aspect méthodologique, Université de Montpellier - Disciplines : santé publique, épidémiologie, recherche clinique et biostatistique - Directeur du laboratoire de recherche : Paul Landais - Encadrement prévisionnel : Coordination de l'ensemble. Co-directeur de thèse : Christophe GOZE-BAC - Recherche : Laboratoire Charles Coulomb (L2C) UMR 5221 CNRS-UM Équipe Bio Nano Imagerie BNI - Disciplines : Imagerie et spectroscopie RMN - Directeur du laboratoire de recherche : Pierre Lefbevre - Encadrement prévisionnel : Site des acquisitions en Micro-TDM et Micro-IRM, optimisation des acquisitions et des réglages, post traitement d'imagerie Co-encadrant : Gérard SUBSOL - Recherche : Équipe ICAR – LIRMM – UMR5506 - Disciplines : Informatique, Robotique et Microélectronique - Directeur du laboratoire de recherche : William Puech - Encadrement prévisionnel : post traitement d'imagerie, fusion de données, utilisation d'outils informatiques dédiés Co-encadrant : Ève MOUSTY - Clinique : PH Gynécologie obstétrique CHU Nîmes et Coordinatrice du CDPDPN CHU Nîmes - Encadrement prévisionnel : référente en diagnostic antenatal et en échographie, faisabilité et application clinique du projet. CONCLUSION ET PERSPECTIVES Ce projet transversal, multidisciplinaire nécessite une grande collaboration entre des équipes cliniques et scientifiques pour un objectif commun d'amélioration du diagnostic prénatal, du conseil génétique et de la fœtopathologie. L'obtention d'une méthodologie d'imagerie reproductible est une étape nécessaire pour la recherche mais dans le futur, ces techniques seront incorporées en routine dans l'examen fœtopathologique pour en améliorer l'accès et la reproductibilité. Au-delà de ces applications en pratique clinique, l'obtention de tels modèles permettant leur impression tridimensionnelle et leur diffusion est un atout majeur dans l'enseignement et la vulgarisation de l'embryologie et du développement fœtal. FIGURES FIGURE 1 : PROJET DE MISE EN PLACE DE LA FŒTOPATHOLOGIE VIRTUELLE PRECOCE (13) FIGURE 2 : COMPARAISON MICRO-IRM ET HISTOLOGIE FIGURE 3 : DONNEES D'EXAMEN MACROSCOPIQUE PAR MICRO-IRM A 11+4SA FIGURE 4 : COMPARAISON MICRO-IRM VERSUS MICRO-CT A 11+4SA   BIBLIOGRAPHIE 1. Langman J, Sadler TW. Embryologie médicale. Pradel; 2003. 531 p. 2. Khoshnood B, Lelong N, Lecourbe A, Ballon M, Goffinet F. REGISTRE DES MALFORMATIONS CONGENITALES DE PARIS Surveillance épidémiologique et diagnostic prénatal des malformations : Evolution sur trente-cinq ans (1981-2014). INSERM; 2016. 3. HAS. Haute Autorité de Santé - Suivi et orientation des femmes enceintes en fonction des situations à risque identifiées [Internet]. has-sante.fr. 2016 [cité 29 mars 2018]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_547976/fr/suivi-et-orientation-des-femmes-enceintes-en-fonction-des-situations-a-risque-identifiees 4. Viossat P, Ville Y, Bessis R, Jeny R, Nisand I, Teurnier F, et al. Rapport du Comité national technique de l'échographie de dépistage prénatal (CNTEDP) : recommandations pour l'échographie de diagnostic. Gynécologie Obstétrique Fertil. janv 2014;42(1):51‑60. 5. Viossat P, Dommergues M, Lansac J. [Report of the French « conférence nationale de l'échographie obstétricale et fœtale » (CNEOF)-- recommendations for focused prenatal ultrasound]. Gynecol Obstet Fertil. juin 2015;43(6):469‑71. 6. Rossi AC, Prefumo F. Accuracy of Ultrasonography at 11–14 Weeks of Gestation for Detection of Fetal Structural Anomalies: A Systematic Review. Obstet Gynecol. 1 déc 2013;122(6):1160‑7. 7. Karim J. N., Roberts N. W., Salomon L. J., Papageorghiou A. T. Systematic review of first‐trimester ultrasound screening for detection of fetal structural anomalies and factors that affect screening performance. Ultrasound Obstet Gynecol. 7 sept 2017;50(4):429‑41. 8. Code de la santé publique - Article L2213-1. Code de la santé publique. 9. Marisol TOURAINE ministre des affaires sociales, de la santé et des droits des femmes. CIRCULAIRE N° DGOS/R1/2015/140 du 22 avril 2015 relative à la campagne tarifaire et budgétaire 2015 des établissements de santé. [Internet]. 2015. Disponible sur: http://circulaires.legifrance.gouv.fr/index.php?action=afficherCirculaire&hit=1&retourAccueil=1&r=39565 10. Haute Autorité de santé. [Standard protocol for fetal or perinatal autopsy. Haute Autorité de santé ]. Ann Pathol. déc 2014;34(6):415‑33. 11. Tuchtan L, Lessieur E, Bartoli C. Diagnosis of congenital abnormalities with post-mortem ultrasound in perinatal death. Diagn Interv Imaging. 1 mars 2018;99(3):143‑9. 12. Société française de foetopathologie. Pathologie foetale & placentaire pratique. Montpellier: Sauramps médical; 2008. 536 p. 13. Dirnhofer R, Jackowski C, Vock P, Potter K, Thali MJ. VIRTOPSY: Minimally Invasive, Imaging-guided Virtual Autopsy. RadioGraphics. 1 sept 2006;26(5):1305‑33. 14. 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  • Titre traduit

    Multimodal micro-imaging (CT and MRI) and three-dimensional modeling of the Human Fetus at 12 SA : Progress towards « early virtual foetopathology »


  • Résumé

    Multimodal micro-imaging (CT and MRI) and three-dimensional modeling of the Human Fetus at 12 SA : Progress towards « early virtual foetopathology » INTRODUCTION Congenital malformation (1) is detected in 3,2% of birth (2). This is a major public health issue fetal. In France, prenatal diagnosis is based on three ultrasound screening (3–5). Ultrasound examination at 12 weeks' gestation (WG) identify a large proportion of fetuses affected with structural anomalies (6,7). According to French law, Multidisciplinary Centre for Prenatal Diagnosis allows medical termination of pregnancy, in case of disorders incurable and with high degree of severity, regardless of the expected date of birth and recommend foepathological examination (8) (9). Foetopathology entails a three steps examination (radiological, external morphology and autopsy with histology (10)(11)(12)) and aims to assess risk for the next pregnancy and to precise genetic counseling (12). But, conventional autopsy is nowadays often rejected by family members and not tolerated by religions, this might be replaced by noninvasive imaging and, when required, minimally invasive imaging-guided tissue sampling (13–15). The digitally acquired data could be sent to other experts for a second opinion. Initially developed in adult forensic contexts, less invasive autopsy or “virtopsy” use post mortem CT and MRI imaging, three dimensional modeling (16,17). Micro-imaging, Micro-CT and Micro-MRI first developed to explore small animal and its embryology. Currently, anatomical studies on human fetus focused on specific organ such as heart (18) or vascular three (19) and aim to teach embryology (20). To our knowledge no study focused on using micro-imaging in early virtual foetopathology (Figure 1). Our main objective is to realize an anatomical three-dimensional modeling based on multimodal micro-imaging (Micro-CT and Micro-MRI) of human fetus at 12 WG (11+4 to 12+4 WG and Crown-rump length of 50 to 64mm). This modeling will be used as reference to develop towards early virtual foetopathology. RESEARCH PROJECT Present study is a part of the FETTAL project supported by BNIF platform (BioNanoImaging Foundry) of Montpellier University. This project has been approved by the BioMedecine Agency (ABM) since April 2015. FETTAL (Fetal Enhanced Three dimensional and Translational Anatomical Landscape) project aim to develop a four-dimensional (three dimensional and time) modeling of human fetus development by a digitally mapping tridimensional and multimodal using data from micro-imaging (Micro-CT, Micro-MRI), ultrasound scan and histology. We include intact fetuses of female and male sex with normal external examination and harmonious biometrics whose term will be between 11+4 to 12+4 WG or a crown-rump length between 50 and 64mm in the framework of the FETTAL project. Those inclusions can be done after obtaining the informed and signed consent of the patient. Any patient admitted for abortion (IVG) or early fetal loss (prior to 14 weeks) for spontaneous miscarriage (SCF) may give informed consent to the study. To realize our anatomical three-dimensional reference modeling of human fetus at 12 WG, we will be focused on four successive aspects : 1/ Micro-imaging data acquisition We aim to determine protocols for generating micro-CT and micro-MRI images. We will assess variables correlated with tissue deformation or shrinkage and improve protocols for the targeted contrast enhancement of specific tissues and three-dimensional visualization. We planned to focus on a few key organs : heart, lung, thymus, liver, spleen, kidneys and brain. In Micro-CT, specimen preparation will be standardized for fixation, storage, staining and vascular injection (21). Micro-CT data acquisition will be done on micro tomography RX Easytom 150 (platform Montpellier RIO Imaging MRI ISEM) or Skyscan 1276 Bruker (platform BNIF). Micro-MRI data acquisition will be done on MRI Agilent Varian 9,4T (platform BNIF L2C Charles Coulomb UMR5221). Specimen preparation consist in fluorinert (PFC40) immersion. 2/ Post processing of Micro-imaging A standardize protocol will be elaborate to optimize post-processing of micro-imaging according to target organ such as segmentation, contouring and measurement. 3/ External validation of modelling with histology We will compare our modelling to “gold standard” foetopathology. On autopsy data et histological examination in RHEM platform (Réseau Histologie Expérimentale de Montpellier) in IRCM, we can compare imaging et histological data. 4/ Modelling's clinical validation with foetopathology, translational aspect We will determine a standardize protocol with necessary minimal data systematic and according to prenatal diagnosis to help for genetic counseling in early virtual foetopathology. A preliminary survey of the foetopathologist will complete and precise our protocol to assist foetopathologist in his diagnosis. CONCLUSION ET PERSPECTIVES This multidisciplinary and transversal project require collaborative meetings between clinical and scientist team for a common goal to improved prenatal diagnosis, genetic counseling and foetopathology. Determine a reproductible imaging procedure is a necessary step. In future, those micro imaging will be routinely used in foetopathology to improve its access and its reproducibility. Beyond these clinical's applications, this modelling can be used for three-dimensional printing, and is a major asset in teaching and popularization of embryology and fetal development.  BIBLIOGRAPHY 1. Langman J, Sadler TW. Embryologie médicale. Pradel; 2003. 531 p. 2. Khoshnood B, Lelong N, Lecourbe A, Ballon M, Goffinet F. REGISTRE DES MALFORMATIONS CONGENITALES DE PARIS Surveillance épidémiologique et diagnostic prénatal des malformations : Evolution sur trente-cinq ans (1981-2014). INSERM; 2016. 3. HAS. Haute Autorité de Santé - Suivi et orientation des femmes enceintes en fonction des situations à risque identifiées [Internet]. has-sante.fr. 2016 [cité 29 mars 2018]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_547976/fr/suivi-et-orientation-des-femmes-enceintes-en-fonction-des-situations-a-risque-identifiees 4. Viossat P, Ville Y, Bessis R, Jeny R, Nisand I, Teurnier F, et al. 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