Effets anticancéreux de la bactérie intestinale Akkermansia muciniphila dans les contexte des immunothérapies

par Qi Wu

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Guido Kroemer et de Guido Kroemer.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Apoptose, Cancer et Immunité (laboratoire) , Apoptose, Cancer et Immunité (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2018 .


  • Résumé

    Résumé du projet: Effets anticancéreux de la bactérie intestinale Akkermansia muciniphila Le microbiome intestinal a un impact majeur sur les réponses immunitaires anticancéreuses. Des patients porteurs de carcinome (poumon, rein, vessie) ne répondent pas aux immunothérapies ciblant l'interaction PD-1/PD-L1 lors qu'ils reçoivent des antibiotiques pendant le mois précédant ou suivant le début du traitement. Le transfert du microbiome des patients non-répondeurs vers des souris transfère le phénotype de non-répondeur à l'effet antitumoral du blocage de PD-1. Chez les patients non-répondeur la bactérie Akkermansia muciniphila (AM) est sous-représentée dans le microbiome, et AM peut effectivement stimuler la réponse anticancéreuse déclenchée par blocage de PD-1 dans les modèles précliniques. A partir de ces données non-publiées (qui sont sous presse dans Science), nous explorerons la capacité d'AM de stimuler l'immunosurveillance in vivo. Nous aborderons les problèmes suivants : Est AM seule à agir ou opère-t-elle dans le contexte d'un écosystème microbien ? Cette question nécessite des analyses bioinformatiques (pour définir l'impact d'AM sur le la flore intestinale déterminée par analyse méta-génomique) ainsi que d'études de mono- ou poly-association dans des modèles d'immunothérapie chez la souris. Quelles sont les propriétés moléculaires d'AM qui stimulent l'immunité anti-tumorale ? Nous investiguerons si AM doit stimuler les Toll-like receptors (TLRs), en particulier TLR2 et TLR4, pour stimuler la réponse immunitaire. De plus, nous identifierons les métabolites produits par AM (ou par l'écosystème associé à AM, WP1) qui pourraient contribuer à ses effets sur le système immunitaire. Comment peut AM stimuler une réponse immunitaire systémique ? Nous utiliserons une batterie de souche de souris knockout et d'anticorps neutralisant pour éliminer des chimiokines, des cytokines et des sous-populations de cellules du système immunitaire pour explorer les mécanismes par lesquels AM (ou l'écosystème associé à AM, WP1) et les molécules produites par AM (WP2) peut favoriser l'action des immune checkpoint blockers.

  • Titre traduit

    Anticancer effects of the intestinal bacteria Akkermansia muciniphila in the context of immunotherapy


  • Résumé

    Scientific abstract: Anticancer effects of the intestinal bacteria Akkermansia muciniphila The gut microbiota has emerged as as major factor that modules anticancer immune responses. Thus, patients with epithelial cancers (bladder, kidney, lung) fail to respond to PD-1/PD-L1-targeting immunotherapy if they receive antibiotics during the month preceding or following the initiation of the treatment. Moreover, the transfer of poor-responder feces into mice transfers the non-responder phenotype with respect to tumor growth reduction by PD-1 blockade. In non-responder patients, Akkermansia muciniphila (AM) is underrepresented in the gut microbiota, and AM can effective stimulate the anticancer immune response stimulated by PD-1 blockade in preclinical models. Based on these still unpublished results (which are in press in Science), we will investigate the capacity of AM to positively influence immunosurveillance in vivo. We will address the following problems: Is AM acting alone or in the context of a microbial ecosystem? This question will require ample bioinformatics analyses (to define the impact of AM on the intestinal microbiome as determined by metagenomics analyses), as well as mono- and poly-association studies in suitable mouse models of immunotherapy. Which are the molecular properties of AM that stimulate anticancer immune responses? We will investigate whether AM has to stimulate toll-like receptors (TLRs), in particular TLR2 and TLR4 to mediate its immunostimulatory effect. Moreover, we will investigate whether metabolites produced by AM (or the AM-associated microbial ecosystem, WP1) may contribute to its effects on the immune system. How does AM stimulate a systemic immune response? We will use a battery of knockout strains and neutralizing antibodies to eliminate chemokines, cytokines and immune subsets from the system to explore the immunological mechanisms through which AM (or its associated ecosystem, WP1) and molecules produced by AM (WP2) can favor the action of immune checkpoint blockers against cancer.