Analyse de la médiation des effets d'expositions environnementales sur la santé via la méthylation de l'ADN : Application à l'exposition prénatale au tabagisme et à la pollution atmosphérique et la santé de l'enfant

par Basile Jumentier

Projet de thèse en MBS - Modèles, méthodes et algorithmes en biologie, santé et environnement

Sous la direction de Olivier François et de Johanna Lepeule.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble) , en partenariat avec Techniques de L'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications. (laboratoire) et de BCM : biologie Computationnelle et Mathématique (equipe de recherche) depuis le 01-01-2019 .


  • Résumé

    L'hypothèse des origines développementales de la santé et des maladies indique que les expositions environnementales durant le développement fœtal peuvent influencer le risque futur de maladie (Sinclair et al. 2007). Par exemple, il est connu que l'exposition à la fumée du tabac pendant la grossesse est associée à des troubles cognitifs et comportementaux ou à l'asthme précoce sur deux générations (Melchior et al, 2015, Li et al, 2005, Neuman et al, 2012). Concernant les polluants de l'air, l'exposition pendant la grossesse paraît liée à la santé respiratoire des enfants (Korten et al, 2017) ou à leur développement neurologique (Block et al, 2012; Clifford et al, 2016). Le contexte de cette thèse est une nouvelle étude cherchant à expliquer les effets de l'exposition à des facteurs environnementaux pendant la période de développement sur les événements de santé dans l'enfance et à l'âge adulte par des modifications de méthylation de l'ADN. Il est de plus en plus accepté que des mécanismes épigénétiques sont potentiellement médiateurs des effets de la pollution sur la santé (Hanson et Gluckman, 2011). La méthylation de l'ADN constitue à l'heure actuelle la marque épigénétique la plus adaptée à exploiter dans des études épidémiologiques. Malgré un nombre croissant d'études épidémiologiques concernant les effets de la pollution, les preuves avérées de médiation épigénétique restent rares (Küpers et al, 2015). Cela est principalement dû à la difficulté d'analyser des effets de médiation en grande dimension. Avec l'avènement du haut débit, le nombre de médiateurs potentiels a en effet augmenté de façon exponentielle. Les analyses de médiation restent peu développées dans ce cadre. Les approches existantes reposent sur des effets estimés indépendamment les uns des autres et manquent de puissance statistique. Le projet de cette thèse est de développer une approche systématique pour l'analyse de médiation épigénomique tenant compte de l'ensemble des corrélations présentes dans les données de méthylation, les expositions environnementales et les traits de santé. La thèse est essentiellement axée sur la méthodologie, dans le but d'augmenter la puissance des analyses de médiation. L'objectif final est de comprendre les processus biologiques impliqués dans les réponses aux expositions environnementales (tabagisme et pollution de l'air) durant le développement foetal ou postnatal précoce. La thèse s'appuie sur une collaboration étroite et un encadrement partagé entre les équipes des laboratoires IAB (Johanna Lepeule) pour la partie épidémiologique et TIMC-IMAG (Olivier Francois) pour les aspects statistiques et bioinformatiques.

  • Titre traduit

    Analysis of the mediation of effects of environmental exposures on health via DNA methylation: Application to prenatal exposure to tobacco and air pollution and child health


  • Résumé

    The hypothesis of the developmental origins of health and disease indicates that environmental exposures during fetal development may influence the future risk of disease (Sinclair et al., 2007). For example, it is known that exposure to tobacco smoke during pregnancy is associated with cognitive and behavioral disorders or early onset asthma over two generations (Melchior et al, 2015, Li et al, 2005, Neuman et al. al, 2012). With respect to air pollutants, exposure during pregnancy appears to be related to the respiratory health of children (Korten et al, 2017) or their neurological development (Block et al, 2012, Clifford et al, 2016). The background of this thesis is a new study seeking to explain the effects of exposure to environmental factors during the developmental period on childhood and adulthood health events by methylation modifications of the DNA. It is increasingly accepted that epigenetic mechanisms are potentially mediators of the effects of pollution on health (Hanson and Gluckman, 2011). DNA methylation is currently the most appropriate epigenetic brand for use in epidemiological studies. Despite an increasing number of epidemiological studies of the effects of pollution, there is little evidence of epigenetic mediation (Küpers et al, 2015). This is mainly due to the difficulty of analyzing large mediation effects. With the advent of broadband, the number of potential mediators has indeed increased exponentially. Mediation analyzes remain poorly developed in this context. Existing approaches rely on effects estimated independently of each other and lack statistical power. The project of this thesis is to develop a systematic approach for the epigenomic mediation analysis taking into account all the correlations present in the methylation data, the environmental exposures and the health traits. The thesis is essentially focused on methodology, with the aim of increasing the power of mediation analyzes. The ultimate goal is to understand the biological processes involved in responses to environmental exposures (smoking and air pollution) during early fetal or postnatal development. The thesis is based on a close collaboration and a shared framework between the laboratories of IAB (Johanna Lepeule) for the epidemiological part and TIMC-IMAG (Olivier Francois) for statistical and bioinformatic aspects.