Les analogues de l'apéline métaboliquement stables dans le traitement de l'insuffisance cardiaque après infarctus du myocarde

par Pierre emmanuel Girault sotias

Projet de thèse en Pharmacologie

Sous la direction de Catherine Llorens-cortes.

Thèses en préparation à l'Université de Paris (2019-....) , dans le cadre de 563 médicament, toxicologie, chimie, imageries (MTCI) , en partenariat avec Neuropeptides Centraux et Régulations Hydrique et Cardiovasculaire (equipe de recherche) depuis le 07-11-2018 .


  • Résumé

    L’apéline est un peptide d’origine neuro-endocrine. L’apéline et son récepteur sont colocalisés avec la vasopressine (AVP) dans les neurones magnocellulaires. Les récepteurs de l’apéline sont aussi présents sur les vaisseaux et dans les canaux collecteurs du rein. L’apéline (K17F) exerce une action aquarétique, vasodilatatrice et inotrope. Ainsi l’apéline, en augmentant la contractilité cardiaque, tout en réduisant les résistances vasculaires et en augmentant la diurèse aqueuse, pourrait être bénéfique pour le traitement de l’insuffisance cardiaque. L’administration intraveineuse (i.v.) d’apéline diminue la pression artérielle (PA) et augmente la contractilité cardiaque. Du fait de la courte demi-vie de l’apéline in vivo (< 1 min) et pour une utilisation thérapeutique, nous développé le LIT01-196 par une stratégie originale, en greffant une chaîne per-fluoro-alkyle à l'extrémité N-terminale de K17F. Ses propriétés pharmacologiques semblables au K17F mais sa demi-vie dans le plasma supérieure à 24h. Ce composé injecté par voie i.v. et sous-cutanée (s.c.) est beaucoup plus puissant que K17F pour diminuer la PA et augmenter la diurèse. L’objectif du projet de thèse sera d’évaluer l’effet d’un traitement chronique par LIT01-196 dans un modèle d’insuffisance cardiaque. L’effet du LIT01-196 sur la contractilité cardiaque sera mesuré à l’aide d’un système de cœur isolé-perfusé, puis in vivo chez la souris saine, puis à visée thérapeutique chez la souris insuffisante cardiaque après infarctus du myocarde provoqué par la ligature de l’artère coronaire antérieure. L’insuffisance cardiaque chronique constitue en effet un problème majeur de santé publique. En Europe, 15 millions de patients sont atteints d’insuffisance cardiaque chronique. Malgré l’arsenal thérapeutique actuel, le taux de mortalité reste élevé : entre 2001 et 2010 aux Etats-Unis, 39% des personnes diagnostiqués en insuffisance cardiaque chronique décédaient dans les 5 ans qui suivaient le diagnostic.

  • Titre traduit

    Metabolically stable apelin analogues in the treatment of heart failure after myocardial infarction


  • Résumé

    Apelin is a neuro-vasoactive peptide. Apelin and its receptor are colocalized with vasopressin in magnocellular neurons. Apelin receptors are also present on blood vessels and renal collecting ducts. Apelin (K17F) has aquaretic, hypotensive and inotropic effects. Thus apelin, by increasing cardiac contractility, decreasing vascular resistances and increasing aqueous diuresis, may be beneficial for the treatment of heart failure. The intravenous (i.v.) administration of apelin decreases blood pressure (BP) and increases cardiac contractility. Given the short in vivo half life of apelin in vivo (< 1 min), and in the perspective of a therapeutic use, we developed LIT01-196 using an original strategy that consisted in adding an N-terminal per-fluoro-alkyl chain to the endogenous peptide K17F. The pharmacological properties of LIT01-196 are similar to the ones of K17F but its half life in the plasma is higher than 24 hours. The compound, administered i.v. or subcutaneously, is much more potent than K17F to decrease BP and increase diuresis. The aim of this PhD thesis will be to evaluate the effects of LIT01-196 on a model of heart failure. The effect of the compound on heart contractility will be measured using an isolated perfused heart system, then in vivo in healthy mice. We will then study the effect of chronic treatment with LIT01-196 in a model of heart failure after myocardial infarction induced by left anterior coronary ligation in mice. Chronic heart failure is indeed a major public health issue. In Europe, 15 million patients suffer from chronic heart failure. Despite the drugs currently available, the mortality rate in these patients is high: between 2001 and 2010 in the United States, 39% of patients with chronic heart failure died in the 5 years following diagnosis.