Etude des trajectoires de santé des patients avec ou à risque de maladie chronique du foie pour améliorer la prise en charge médicale.

par Charlotte Laurent (Costentin)

Projet de thèse en MBS - Modèles, méthodes et algorithmes en biologie, santé et environnement

Sous la direction de Sébastien Bailly et de Vincent Leroy (edcsv).

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Ingénierie pour la santé la Cognition et l'Environnement , en partenariat avec Hypoxie et Physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire (laboratoire) et de Recherche clinique (equipe de recherche) depuis le 01-09-2018 .


  • Résumé

    1) Contexte Le dépistage précoce des maladies chroniques du foie est important afin de prendre en charge le facteur de risque (alcool, syndrome métabolique, infection virale B ou C) pour limiter l'évolution de la fibrose et la survenue de complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital (cancer primitif du foie, insuffisance hépatique terminale) (1). Certains facteurs de risque de maladie chronique du foie (consommation excessive d'alcool, ou caloriques, sédentarité) sont communs à d'autres problématiques de santé prises en charge en milieu hospitalier : diabète, obésité, maladies cardiovasculaires, syndromes d'apnée du sommeil, et ces comorbidités peuvent aggraver l'évolution de la maladie hépatique (2). Un dépistage précoce des anomalies du métabolisme hépatique chez les patients à risque permettrait une prise en charge de ces hépatopathies au stade asymptomatique avant l'apparition des complications à long terme. Les patients atteints de diabète de type 2 sont particulièrement sensibles aux formes plus sévères de stéato-hépatite non alcoolique NASH (3,4) et ont un risque plus élevé de développer un carcinome hépatocellulaire (5,6). De plus, la coexistence de NASH et de diabète de type 2 a été associée à un risque cardiovasculaire plus élevé (7). Enfin, l'association de la NASH avec le syndrome d'apnée du sommeil (SAS) est également très fréquente, le SAS pouvant aggraver l'évolution de la NASH (5). De nombreuses études ont montré que les patients atteints de SAS avaient une incidence élevée de NASH par rapport à la population normale (8,9), ce qui indique que les patients atteints de SAS devraient être testés pour dépister la présence et évaluer la gravité de la NASH. Par ailleurs, parmi les patients avec NASH, la consommation d'alcool même modérée est un facteur d'aggravation majeur et synergique (10). Ainsi, le dépistage et la prise en charge de la consommation excessive d'alcool chez les patients à risque de stéato-hépatite sont primordiaux. Ceci est d'autant plus important que la consommation excessive d'alcool est un facteur de risque modifiable du diabète de type 2 et a été identifiée comme un marqueur d'observance médiocre de la prise en charge et associée à un risque plus élevé de survenue de complications sévères du diabète (neuropathie et coronaropathie) (11-13). Pour favoriser ce dépistage précoce, il existe des outils simples pour repérer les patients à risque de fibrose significative (14). Une fois la maladie hépatique reconnue, de nombreux facteurs influencent la prise en charge. En Italie et aux Etats-Unis, il a été rapporté que les cancers du foie liés à l'alcool et à la NASH sont souvent méconnus ou diagnostiqués tardivement (15-17) comparées aux autres causes (hépatites virales, maladies cholestatiques), conduisant à un pronostic plus sombre, malgré l'existence de facteurs de risque pourtant faciles à identifier (consommation excessive d'alcool, obésité, diabète). L'objectif de ce travail de thèse sera de décrire les trajectoires de santé des patients avec ou à risque de maladie chronique du foie et implication pour l'amélioration de la prise en charge. 2) Méthodes a) Etat du dépistage de la maladie hépatique chez les patients avec facteurs de risque métabolique La quasi-totalité des patients inclus dans la cohorte MARS (patients avec suspicion de syndrome d'apnée du sommeil suivi au CHUGA) présentent des facteurs de risque de maladie chronique du foie : surcharge pondérale, consommation excessive d'alcool, diabète. Cette particularité sera mise à profit pour faire un état des lieux du dépistage de la maladie hépatique dans une population de patients à risque. Pour les patients n'ayant pas bénéficié d'un dépistage de maladie hépatique, la recherche de variables biologiques simples (ASAT, GGT, plaquettes, TP) sera effectuée afin de calculer des scores biologiques de fibrose et d'évaluer : - la proportion de patients avec fibrose significative - les facteurs de risque de fibrose significative dans cette population - l'évolution des marqueurs de fibrose au cours du temps en cas de prélèvements multiples b) Trajectoire des patients pris en charge au CHUGA pour complication hépatique révélant une maladie chronique du foie : identifier des occasions manquées de dépistage précoce L'objectif de ce travail est de décrire, à partir des données de PREDIMED, banque de données du CHUGA, le parcours de soins hospitaliers des patients en amont d'une hospitalisation au CHUGA liée à une complication hépatique révélant une maladie chronique hépatique méconnue. Seront analysés : - Les consommation de soins au CHUGA en amont de la survenue d'une complication hépatique (nombre et type de soins reçus, délais par rapport au diagnostic de maladie chronique du foie) - Les diagnostics associés aux maladies chroniques du foie - Pour les patients avec variables biologiques pertinentes disponibles (ALAT, ASAT, GGT, plaquettes, taux de prothrombine), l'évolution des scores de fibrose avant diagnostic de la maladie hépatiques. c) Co-morbidités métaboliques et pronostic du carcinome hépatocellulaire L'objectif de ce travail sera d'évaluer, à partir des données du PMSI, l'impact de l'étiologie de la maladie sous-jacente et des comorbidités sur la prise en charge et le pronostic du carcinome hépatocellulaire. 3) Résultats attendus Les résultats de ce travail de thèse permettront un apport de connaissances susceptibles de mieux comprendre et d'améliorer la prise en charge des patients avec ou à risque de maladie chronique du foie. Ils auront un intérêt pour les patients, la profession, l'institution et la communauté scientifique.  Références Bibliographiques 1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.019. Epub 2018 Apr 5. 2. Aron-Wisnewsky J, Clement K, Pépin JL. Nonalcoholic fatty liver disease and obstructive sleep apnea. Metabolism. 2016 Aug;65(8):1124-35. 3. Hazlehurst JM,Woods C,Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes. Metabolism 2016;65:1096–1108 4. Koliaki C, Roden M. Hepatic energy metabolism in human diabetes mellitus, obesity and non-alcoholic fatty liver disease. Mol Cell Endocrinol 2013;379:35–42 5. Wang C,Wang X, Gong G, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis of cohort studies. Int J Cancer 2012; 130:1639–1648 6. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;126:460–468 7. Cusi K. Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications. Gastroenterology 2012;142:711–725.e6 8. Cakmak E, Duksal F, Altinkaya E, Acibucu F, Dogan OT, Yonem O, Yilmaz A. Association between the severity of nocturnal hyp- oxia in obstructive sleep apnea and non-alcoholic fatty liver damage. Hepat Mon. 2015;15(11):e32655. 9. Paschetta E, Belci P, Alisi A, Liccardo D, Cutrera R, Musso G, Nobili V. OSAS-related inflammatory mechanisms of liver injury in nonalcoholic fatty liver disease. Mediators Inflamm. 2015;2015: 815721. 10. Ajmera V, Belt P, Wilson LA, Gill RM, Loomba R, Kleiner DE, Neuschwander-Tetri BA, Terrault N; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Among Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Modest Alcohol Use Is Associated With Less Improvement in Histologic Steatosis and Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Mar 14. pii: S1542-3565(18)30094-6. doi: 10.1016/j.cgh.2018.01.026 11. Cullmann M, Hilding A, Östenson CG. Alcohol consumption and risk of pre-diabetes and type 2 diabetes development in a Swedish population. Diabet Med. 2012 Apr;29(4):441-52. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03450.x. 12. Ahmed AT, Karter AJ, Liu J. Alcohol consumption is inversely associated with adherence to diabetes self-care behaviours. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):795-802. 13. Elgendy R, Deschênes SS, Burns RJ, Levy M, Schmitz N. Alcohol consumption, depressive symptoms and the incidence of diabetes-related complications. J Diabetes. 2018 Jul 10. doi: 10.1111/1753-0407.12822 14. Boursier J, De Ledinghen V, Leroy V et al. A stepwise algorithm using an at-a-glance first-line test for the non-invasive diagnosis of advanced liver fibrosis and cirrhosis.J Hepatol. 2017 Jun; 66(6):1158-1165. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.003. Epub 2017 Jan 12. 15. Walker M, El-Serag HB, Sada Y, Mittal S, Ying J, Duan Z et al. Cirrhosis is under-recognised in patients subsequently diagnosed with hepatocellular cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Mar;43(5):621-30. 16. Bucci L, Garuti F, Camelli V, Lenzi B, Farinati F, Giannini EG et al. Comparison between alcohol- and hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: clinical presentation, treatment and outcome. Aliment Pharmacol Ther 2016;43(3):385-99 17. Arndt Weinmann, Yvonne Alt, Sandra Koch, Carina Nelles, Christoph Düber, Hauke Lang, Gerd Otto, Tim Zimmermann, Jens U Marquardt, Peter R Galle, Marcus A Wörns, Jörn M Schattenberg. Treatment and survival of non-alcoholic steatohepatitis associated hepatocellular carcinoma. BMC Cancer. 2015; 15: 210.

  • Titre traduit

    Study of the health trajectories of patients with or at risk of chronic liver disease to improve medical management.


  • Résumé

    1) Background Early detection of chronic liver diseases is critical in order to manage the risk factor (alcohol, metabolic syndrome, viral B or C infection), to limit fibrosis progression and the occurrence of complications that may be fatal (primary liver cancer, terminal liver failure) (1). Some of the risk factors for chronic liver disease (excessive consumption of alcohol, or caloric, sedentary lifestyle) are common to other health problems managed in hospitals: diabetes, obesity, cardiovascular diseases, sleep apnea syndromes , and these comorbidities may worsen the course of liver disease (2). Early detection of hepatic metabolism abnormalities in at-risk patients would allow management of the underlying liver disease during its asymptomatic phase prior to the onset of long-term complications. Patients with type 2 diabetes are particularly sensitive to more severe forms of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) (3,4) and have a higher risk of developing hepatocellular carcinoma (5,6). In addition, the coexistence of NASH and type 2 diabetes has been associated with a higher cardiovascular risk (7). Finally, the association of NASH with sleep apnea syndrome (SAS) is also very common, the SAS may aggravate the course of NASH (5). Many studies have shown that patients with SAS have a high incidence of NASH compared to the normal population (8.9), indicating that patients with SAS should be tested for presence and severity of NASH. Moreover, among patients with NASH, alcohol consumption, even moderate, is a major and synergistic aggravating factor (10). Thus, the screening and management of excessive alcohol consumption in patients at risk of steatohepatitis are crucial. This is all the more important as excessive alcohol consumption is a modifiable risk factor for type 2 diabetes and has been identified as a marker of poor adherence to treatment and associated with a higher risk of severe complications of diabetes (neuropathy and coronary artery disease) (11-13). To promote early detection of liver disease, there are simple tools to identify patients at risk of significant fibrosis (14). Once liver disease is recognized, many factors influence management. In Italy and the United States, it has been reported that liver cancers linked to alcohol and NASH are often unrecognized or diagnosed late (15-17) compared to other causes (viral hepatitis, cholestatic diseases), leading to a poorer prognosis, despite easy to identify risk factors (excessive alcohol consumption, obesity, diabetes). The objective of this doctoral research project will be to describe the health trajectories of patients with or at risk of chronic liver disease and implication for the improvement of care. 2) Methods a) Status of screening for liver disease in patients with metabolic risk factors Almost all patients included in the MARS cohort (patients with suspicion of sleep apnea followed in the Grenoble Alpes University Hospital - CHUGA) have risk factors for chronic liver disease: overweight, excessive alcohol consumption, diabetes. This feature will be used to make an inventory of liver disease screening in a population of patients at risk. For patients who have not been screened for liver disease, the search for simple biological variables (ASAT, GGT, platelets, TP) will be performed to calculate biological fibrosis scores and evaluate: - the proportion of patients with significant fibrosis - risk factors for significant fibrosis in this population - the evolution of fibrosis markers over time in the case of multiple specimens b) Trajectory of patients presenting for hepatic complication revealing chronic liver disease in CHUGA: identifying missed opportunities for early detection The objective of this work is to describe, based on data from PREDIMED, the CHUGA database, the care pathway for patients prior to an hospitalization related to a hepatic complication revealing an unknown chronic liver disease. Will be analyzed: - Consumption of care at the CHUGA before the occurrence of a hepatic complication (number and type of care received, delays in the diagnosis of chronic liver disease) - Diagnosis associated with chronic liver diseases - For patients with relevant biological variables available (ALT, ASAT, GGT, platelets, prothrombin rate), the evolution of fibrosis scores before diagnosis of liver disease. c) Metabolic co-morbidities and prognosis of hepatocellular carcinoma The objective of this work will be to evaluate, based on PMSI data, the impact of the etiology of the underlying disease and co-morbidities on the management and prognosis of hepatocellular carcinoma. 3) Expected results This doctoral research project will provide additional knowledge to better understand care pathways and improve the management of patients with or at risk of chronic liver disease. The results will have an interest for the patients, the profession, the institution and the scientific community. Bibliography 1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.019. Epub 2018 Apr 5. 2. Aron-Wisnewsky J, Clement K, Pépin JL. Nonalcoholic fatty liver disease and obstructive sleep apnea. Metabolism. 2016 Aug;65(8):1124-35. 3. Hazlehurst JM,Woods C,Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes. Metabolism 2016;65:1096–1108 4. Koliaki C, Roden M. Hepatic energy metabolism in human diabetes mellitus, obesity and non-alcoholic fatty liver disease. Mol Cell Endocrinol 2013;379:35–42 5. Wang C,Wang X, Gong G, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis of cohort studies. Int J Cancer 2012; 130:1639–1648 6. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;126:460–468 7. Cusi K. Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications. Gastroenterology 2012;142:711–725.e6 8. Cakmak E, Duksal F, Altinkaya E, Acibucu F, Dogan OT, Yonem O, Yilmaz A. Association between the severity of nocturnal hyp- oxia in obstructive sleep apnea and non-alcoholic fatty liver damage. Hepat Mon. 2015;15(11):e32655. 9. Paschetta E, Belci P, Alisi A, Liccardo D, Cutrera R, Musso G, Nobili V. OSAS-related inflammatory mechanisms of liver injury in nonalcoholic fatty liver disease. Mediators Inflamm. 2015;2015: 815721. 10. Ajmera V, Belt P, Wilson LA, Gill RM, Loomba R, Kleiner DE, Neuschwander-Tetri BA, Terrault N; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Among Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Modest Alcohol Use Is Associated With Less Improvement in Histologic Steatosis and Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Mar 14. pii: S1542-3565(18)30094-6. doi: 10.1016/j.cgh.2018.01.026 11. Cullmann M, Hilding A, Östenson CG. Alcohol consumption and risk of pre-diabetes and type 2 diabetes development in a Swedish population. Diabet Med. 2012 Apr;29(4):441-52. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03450.x. 12. Ahmed AT, Karter AJ, Liu J. Alcohol consumption is inversely associated with adherence to diabetes self-care behaviours. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):795-802. 13. Elgendy R, Deschênes SS, Burns RJ, Levy M, Schmitz N. Alcohol consumption, depressive symptoms and the incidence of diabetes-related complications. J Diabetes. 2018 Jul 10. doi: 10.1111/1753-0407.12822 14. Boursier J, De Ledinghen V, Leroy V et al. A stepwise algorithm using an at-a-glance first-line test for the non-invasive diagnosis of advanced liver fibrosis and cirrhosis.J Hepatol. 2017 Jun; 66(6):1158-1165. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.003. Epub 2017 Jan 12. 15. Walker M, El-Serag HB, Sada Y, Mittal S, Ying J, Duan Z et al. Cirrhosis is under-recognised in patients subsequently diagnosed with hepatocellular cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Mar;43(5):621-30. 16. Bucci L, Garuti F, Camelli V, Lenzi B, Farinati F, Giannini EG et al. Comparison between alcohol- and hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: clinical presentation, treatment and outcome. Aliment Pharmacol Ther 2016;43(3):385-99 17. Arndt Weinmann, Yvonne Alt, Sandra Koch, Carina Nelles, Christoph Düber, Hauke Lang, Gerd Otto, Tim Zimmermann, Jens U Marquardt, Peter R Galle, Marcus A Wörns, Jörn M Schattenberg. Treatment and survival of non-alcoholic steatohepatitis associated hepatocellular carcinoma. BMC Cancer. 2015; 15: 210.