Reconstruction de scénarios d'exposition pour des mélanges de substances chimiques ayant des métabolites communs : Application à la famille des pyréthrinoïdes.

par Paul Quindroit

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Frédéric Bois et de Céline Brochot.

Thèses en préparation à Paris, Institut agronomique, vétérinaire et forestier de France , dans le cadre de École doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement, Santé (Paris ; 2015-....) , en partenariat avec METO Modèles pour l'Ecotoxicologie et la Toxicologie - UR INERIS (laboratoire) depuis le 01-09-2015 .


  • Résumé

    Les pyréthrinoïdes sont des insecticides utilisés dans divers domaines tels que l'agriculture, l'entretien des logements et la médecine humaine ou vétérinaire. Ces dernières années leur consommation n'a cessé d'augmenter notamment en raison de l'interdiction d'autres pesticides (par exemple, le chlorpyrifos). Ces insecticides sont considérés comme les moins toxiques mais ne demeurent pas sans conséquence sur les populations humaines. Des études sur animaux de laboratoires ou d'épidémiologie ont montré que les pyréthrinoïdes peuvent provoquer des irritations ou des perturbations au niveau du système nerveux central ou endocrinien. Plusieurs études d'imprégnation des populations ont montré une exposition environnementale importante de la population de tout âge, par la présence de métabolites dans les urines ou de la molécule parente dans le méconium de nouveau-nés. Les concentrations urinaires des métabolites de ces pesticides restent souvent les seuls marqueurs d'une exposition humaine à ces produits. Peu de données existent sur la dose réelle d'exposition des pyréthrinoïdes pour la population humaine, notamment chez les populations sensibles telles que les enfants. En associant certains biomarqueurs d'exposition et la modélisation toxicocinétique à fondement physiologique (appelée aussi PBPK pour physiologically based pharmacokinetic), il est possible d'estimer la dose externe d'exposition ainsi que les doses internes au niveau des tissus cibles, i.e. là où l'action toxique a lieu. En effet, les modèles PBPK permettent de comprendre et simuler l'évolution de la concentration d'une substance dans les différents organes et fluides de l'organisme tout en se basant sur une description réaliste (i.e., anatomique, physiologique et biochimique) des processus d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion. Les pyréthrinoïdes ayant de nombreux métabolites communs, nous proposons dans ce travail de thèse de mettre au point une approche de reconstruction de dose d'exposition basée sur la modélisation de la toxicocinétique et des interactions des pyréthrinoïdes étudiés. En particulier, il s'agira de développer un modèle PBPK générique pour les pyréthrinoïdes et de caractériser les interactions métaboliques à partir d'expérimentations in vitro. L'étape finale sera la reconstruction des doses d'exposition externe de la population à partir de données de biosurveillance. Récemment, les modèles PBPK ont été utilisés en épidémiologie dans un contexte de dosimétrie inverse afin de lier des mesures biologiques individuelles collectées lors de campagnes de biosurveillance à un scénario d'exposition non connu. Dans ce contexte, il s'agit d'estimer l'exposition la plus vraisemblable d'un individu ou d'une population à une substance, à partir de concentrations internes (par exemple, dans le sang ou les urines), et de simuler le profil toxicocinétique du composé actif (substance parente ou métabolites) dans les tissus cibles. L'objectif de la thèse est de mettre en place une telle approche pour les biomarqueurs d'exposition pouvant être reliés à plusieurs substances chimiques. En particulier, cette approche sera appliquée à la famille des pyréthrinoïdes pour laquelle les métabolites urinaires peuvent être communs à plusieurs substances parentes. L'exposition des populations humaines aux pyréthrinoïdes a été mise en évidence par la présence de métabolites urinaires mesurés lors de campagne de biosurveillance. Les métabolites urinaires peuvent être spécifiques d'un pyréthrinoïde (par exemple, l'acide cis-3-(2,2-dibromovinyl)-2,2-diméthylcyclopropane-1-carboxylique (cis-Br2CA), métabolite spécifique de la deltaméthrine) ou être communs à plusieurs pyréthrinoïdes (par exemple, l'acide 3-phénoxybenzoïque (3-PBA)). Afin de mettre en relation les concentrations urinaires des métabolites à des niveaux d'exposition de la population, il est nécessaire de développer de développer une approche basée sur la modélisation du devenir du ou des pyréthrinoïde(s) investigué(s) (modèle PBPK) et sur la modélisation des interactions entre les substances parentes. Le principal attendu de ce travail de thèse est le développement d'une méthodologie de reconstruction de dose pour les substances ayant des métabolites communs et/ou interagissant entre elles. Cette méthodologie pourra être ensuite intégrée dans les études de biosurveillance afin d'améliorer l'interprétation des biomarqueurs mesurés.

  • Titre traduit

    Reconstruction of exposure scenarios for mixtures of chemicals with common metabolites: Application to the family of pyrethroids.


  • Résumé

    Pyrethroids are insecticides used in various fields such as agriculture, house maintenance and human or veterinary medicine. In recent years consumption has been increasing notably because of the prohibition of other pesticides (eg, chlorpyrifos). These insecticides are considered the least toxic, but do not remain without consequences for human populations. Laboratories and epidemiology of animal studies have shown that pyrethroids can cause irritation or disturbances in the central nervous or endocrine system. Several population studies have shown an important environmental exposure of the population of all ages, through the presence of metabolites in the urine or the parent molecule in meconium newborn. Urinary concentrations of metabolites of those pesticides often remain the only markers of human exposure to these products. Few data exist on the actual dose of pyrethroid exposure to the human population, especially among sensitive populations such as children. By combining biomarkers of exposure and toxicokinetics modeling physiological basis (also called PBPK for physiologically based pharmacokinetic), it is possible to estimate the external exposure dose and internal dose at the target tissue, ie where the toxic action takes place. Indeed, the PBPK models can understand and simulate the evolution of the concentration of a substance in the different organs and body fluids while based on a realistic description (ie, anatomical, physiological and biochemical) processes absorption, distribution, metabolism and excretion. Pyrethroids have many common metabolites, we propose in this thesis to develop an exposure dose reconstruction approach based on modeling toxicokinetics and interactions studied pyrethroids. In particular, it will develop a generic PBPK model for pyrethroids and characterize metabolic interactions from in vitro experiments. The final step will be the reconstruction of external exposure doses of the population from biomonitoring data. Recently, PBPK models were used in epidemiology context of reverse dosimetry to bind individual biological measurements collected during campaigns biomonitoring an unknown exposure scenario. In this context, it is to estimate the most likely exposure of an individual or of a population to a substance, from internal concentrations (e.g., blood or urine), and to simulate the toxicokinetic profile of the active compound (parent substance or metabolites) in target tissues. The aim of the thesis is to implement an approach for biomarkers of exposure that can be linked to multiple chemicals. In particular, this approach will be applied to the family of pyrethroids for which the urinary metabolites may be common to several relatives substances. The exposure of human populations to pyrethroids has been demonstrated by the presence of urinary metabolites measured in biomonitoring campaign. Urinary metabolites may be specific of a pyrethroid (e.g., cis-3- (2,2-dibromovinyl) -2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic (cis-Br2CA) specific metabolite deltamethrin) or be common to several pyrethroids (e.g., 3-phenoxybenzoic acid (3-PBA)). In order to correlate urinary concentrations of metabolites in population exposure levels, it is necessary to develop a modeling approach based on the fate or pyrethroid (s) being investigated (s) (PBPK model) and modeling the interactions between the parent substances. The main expected of this thesis is the development of a dose reconstruction methodology for substances with common metabolites and / or interacting with each other. This methodology can then be integrated with biomonitoring studies to improve the interpretation of measured biomarkers.