LC-OCT multimodale pour le diagnostic des cancers

par Weikai Xue

Projet de thèse en Electronique et Optoélectronique, Nano- et Microtechnologies

Sous la direction de Arnaud Dubois.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering (Orsay, Essonne) , en partenariat avec Laboratoire Charles Fabry (Palaiseau, Essonne) (laboratoire) , Biophotonique - nanoplasmonique et imagerie biomédicale (equipe de recherche) et de Institut d'optique théorique et appliquée (Orsay, Essonne) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-12-2018 .


  • Résumé

    Actuellement, 1/3 des cancers est un cancer de la peau. Environ 3 millions de cancers cutanés dont 140 000 mélanomes sont diagnostiqués chaque année. Plus de 65 000 personnes dans le monde meurent tous les ans d'un mélanome. Le diagnostic des cancers cutanés est basé sur un examen clinique des lésions suspectes suivi d'une biopsie et d'une analyse histo-pathologique des tissus. Cette approche est peu efficace. D'une part les lésions suspectes sont souvent difficiles à identifier. D'autre part la procédure est invasive et prend du temps. De nombreux cancers sont ainsi manqués à un stade précoce, alors qu'ils sont encore curables. En outre, environ 60% des 20 millions de biopsies effectuées dans le monde chaque année s'avèrent inutiles. Les procédures de diagnostic et les traitements des cancers représentent des coûts importants. La tomographie par cohérence optique confocale linéaire (LC-OCT) est une technique d'imagerie inventée récemment par A. Dubois (directeur de la thèse), qui combine la microscopie confocale linéaire et la tomographie par cohérence optique (OCT). Comparée aux autres techniques d'imagerie en profondeur non invasive utilisées en dermatologie, la LC-OCT produit les images les plus proches des images histologiques, fournissant une cartographie à l'échelle cellulaire des lésions cutanées basée sur des informations morphologiques. Toutefois, les performances de la LC-OCT pour le diagnostic et le traitement des lésions précoces pourrait être améliorées grâce à des mesures complémentaires donnant accès à des informations sur la composition moléculaire et la structure des tissus cutanés. La thèse consistera dans un premier temps à mettre en œuvre plusieurs modalités de spectroscopies (Fluorescence, Raman, spectroscopie par Transformée de Fourier) qui seront couplées à la LC-OCT. Ces travaux impliqueront la conception et la réalisation de systèmes d'imagerie et de spectroscopie optiques, éclairée par lasers, qui seront ensuite intégrés dans un dispositif LC-OCT. Les prototypes réalisés seront testés sur des tissus biologiques. La combinaison de mesures spectroscopiques et d'informations morphologiques à haute résolution devrait améliorer significativement la sensibilité et la spécificité du diagnostic des cancers de la peau. Grâce aux informations fournies par l'analyse de la signature moléculaire de la lésion, le diagnostic ne sera pas uniquement basé sur une appréciation visuelle, dépassant ainsi les limites de l'interprétation humaine. Dans un second temps, la thèse sera centrée sur le développement de la LC-OCT pour étendre ses domaines d'application : fibrer la technologie pour l'imagerie endoscopique en gastroentérologie, adapter la technologie pour l'ophtalmologie via une configuration sans contact et une puissance adaptée à l'imagerie de la cornée, imagerie tridimensionnelle à très grand champ pour le contrôle des biopsies (notamment pour le cancer du sein). Les développements technologiques seront effectués au laboratoire Charles Fabry à l'Institut d'Optique, en étroite collaboration avec la startup DAMAE Medical (www.damaemedical.fr).

  • Titre traduit

    Multimodal line-field confocal optical coherence tomography (LC-OCT) for cancer diagnosis


  • Résumé

    Skin cancer is by far the most common form of all human cancers. Recent studies show the number of skin cancer cases growing at an alarming rate. In addition to causing illness and death, skin cancer is a huge economic burden. Early detection seems to be the most promising way to reduce morbidity and mortality. The standard of care procedure consists in a clinical and dermoscopic evaluation of skin lesions followed by a biopsy. Nearly 60% of all skin biopsies result in benign diagnoses. However, 1/5 cancers (1/3 melanomas) are missed. Given this challenge, improved diagnostic modalities have been developed to provide earlier, more accurate detection of suspicious lesions, decreasing the false positive rates of dermoscopy and unnecessary biopsies. Non-invasive imaging techniques, including Confocal Microscopy (CM) and Optical Coherence Tomography (OCT) are increasingly being used in dermatology. These techniques are attractive because they enable real-time, in vivo imaging of suspicious lesions. CM provides the highest spatial resolution (~ 1 µm) enabling cellular-level resolution imaging. Unfortunately, the penetration in the depth of skin tissue is limited to the most superficial skin layers (~ 200 µm), while most lesions develop underneath. Moreover, the CM images are en face tomographic views - whereas histology images are vertically oriented sections - which makes their interpretation difficult. OCT utilizes reflected light to produce vertically oriented tomographic images of tissue at a higher resolution than ultrasound imaging, with a penetration of ~ 1 mm. The spatial resolution of OCT, between 3 and 15 μm depending on the OCT device, is however not high enough for cellular-level imaging. Thus, with today's imaging methods, early and reliable non-invasive detection of all types of skin cancer is still not achieved. With currently marketed technologies, either the spatial resolution of the images or the imaging penetration is insufficient, or the image contrast is too poor to resolve subtle changes in the diseased tissues. A. Dubois (PhD supervisor) has recently invented an imaging technique termed Line-field Confocal Optical Coherence Tomography (LC-OCT). Combining confocal microscopy and OCT, LC-OCT merges the advantages of both technologies, i.e. a high spatial resolution (~ 1 µm, isotropic) and a penetration of ~ 1 mm in skin tissue. The images correspond to vertically oriented sections and are produced in real-time (15 Hz). Compared to all other non-invasive imaging technologies, LC-OCT provides images that are the closest to histological images. The technique is based on line illumination and detection using a broadband spatially coherent light source and a line-scan camera in a two-beam interference microscope. It has been developed by the startup company DAMAE Medical, leading to OCTAV®, a prototype series of LC-OCT. Images of skin lesions generated by OCTAV® have been positively received by opinion leader dermatologists met in France, Germany, USA and Australia. LC-OCT provides a comprehensive cellular mapping of the skin based on morphological information (see image above). The image contrast in LC-OCT arises from variations in the tissue refractive index. In most cases, however, there is little change in the refractive index in distinct areas of soft tissues, which may make it difficult to distinguish between normal and diseased tissue, especially in the early stages of disease. A way to significantly improve the performance of LC-OCT would be to implement the technical capability to provide information on the local biochemistry of skin tissue. In order to target specific molecules or receptors, molecular-sensitive approaches based on fluorescence emission and Raman scattering have been implemented in confocal microscopy. Several studies have reported the efficiency of these methods for in vivo detection of cancers in various organs including skin. OCT, however, inherently lacks the incoherent functional molecular imaging capability of CM, since it relies on coherent detection of photons. A few attempts to couple OCT with fluorescence measurement modalities and Raman spectroscopy systems have been reported with moderate success. However, since LC-OCT is a technical combination of OCT and confocal microscopy, a more straightforward and efficient implementation of fluorescence and Raman spectroscopy could be achieved. The core of this PhD project is the implementation of three spectroscopic modalities - fluorescence spectroscopy, Raman spectroscopy, and Fourier-Transform spectroscopy- into LC-OCT. The expected improvements in tissue specificity provided by these spectroscopic extensions of LC-OCT will be studied. A compact handheld LC-OCT prototype will then be developed by DAMAE Medical for clinical trials