Évaluation de la réponse au remplissage vasculaire chez les patients atteints de SDRA traités par décubitus ventral

par Rui Shi

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Jean-Louis Teboul.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Hypertension Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique (laboratoire) et de Faculté de pharmacie (référent) depuis le 30-09-2018 .


  • Résumé

    Contexte Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) qui est une cause majeure de morbidité et de mortalité en réanimation se caractérise par une diminution du volume pulmonaire, une diminution de la compliance pulmonaire, une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires et une hypertension pulmonaire pouvant résulter en une dysfonction ventriculaire droite. De plus, grâce à l'interdépendance biventriculaire et au déplacement du septum inter-ventriculaire, le remplissage ventriculaire gauche est limité, ce qui entraîne in fine une diminution du volume d'éjection systolique. En raison du risque élevé de lésion pulmonaire induite par la ventilation, une ventilation pulmonaire protectrice est recommandée, principalement par réduction du volume courant. Cependant, en raison de l'hypoxémie profonde inhérente à ce mode de ventilation, des stratégies de recrutement pulmonaire sont recommandées. Lorsque l'application d'une pression expiratoire positive ne parvient pas à corriger l'hypoxémie, le positionnement sur le ventre du patient appelé décubitus ventral (DV) recommandé. Un essai multicentrique contrôlé randomisé (PROSEVA) a montré que l'application précoce de séances prolongées de DV chez des patients atteints de SDRA sévère diminuait significativement la mortalité à 28 et 90 jours [1]. En plus de ses effets respiratoires (amélioration de l'oxygénation artérielle et du recrutement pulmonaire), le DV exerce des effets cardiovasculaires. En augmentant l'oxygénation et en recrutant les régions pulmonaires, le DV peut réduire la postcharge ventriculaire droite. En augmentant la pression intra-abdominale (PIA), le DV peut augmenter le retour veineux et la précharge cardiaque. Cet effet peut dépendre du niveau de la PIA, car une IAP élevée peut entraîner un collapsus de la veine cave inférieure, en particulier en cas d'hypovolémie. Si la précharge cardiaque augmente, l'effet résultant sur le débit cardiaque peut dépendre du degré de précharge-dépendance. Enfin, en augmentant la PIA, le DV peut augmenter la post-charge ventriculaire gauche. Dans une étude clinique récente [2], notre groupe a montré que le DV augmentait la précharge ventriculaire droite et gauche et diminuait la post-charge ventriculaire droite. Cependant, le DV n'a augmenté le débit cardiaque que chez les patients ayant une précharge-dépendance. Dans cette étude, la précharge-dépendance a été détectée par une augmentation du débit cardiaque supérieure à 10% lors d'un test de lever de jambes passif (LJP) [2]. Étant donné que les séances de DV sont recommandées pour durer entre 16 et 18 heures par jour et que les patients atteints de SDRA ont souvent un sepsis associé, les épisodes d'instabilité hémodynamique sont fréquents pendant les séances de DV. La décision thérapeutique est très délicate puisque le remplissage vasculaire (option thérapeutique principale en cas d'instabilité hémodynamique) est risqué en raison de l'altération de la perméabilité de la membrane capillaire pulmonaire. Dans ce contexte encore plus que dans un autre, il est important de prédire les avantages de l'expansion volémique en utilisant des indices de précharge-dépendance appelés aussi indices de réponse au remplissage. Les indices les plus recommandés sont la variation de la pression artérielle pulsée (PPV), la variation du volume systolique (SVV) et le LJP. Cependant, PPV et SVV ne peuvent pas être utilisés de manière fiable lors d'une ventilation à faible volume courant [3, 4]. De plus, le LJP conventionnel ne peut pas être réalisé pendant le DV. Il est donc important de développer d'autres tests de précharge-dépendance réalisables en DV. Notre groupe avait proposé d'effectuer un test d'occlusion télé-expiratoire (OTE) pour prédire la réponse au remplissage en décubitus dorsal [5] et plus récemment d'effectuer un test de volume courant (« tidal volume challenge » ou TVC) en augmentant transitoirement le volume courant de 6 à 8 mL/kg et en observant les changements de PPV [6]. En outre, il est généralement admis qu'une manœuvre de Trendelenburg peut servir de test de d'élévation de précharge en mobilisant le sang veineux de la partie inférieure de la partie du corps vers la partie supérieure du corps [7, 8]. Le but de notre projet de recherche est de déterminer si le test d'OTE, le TVC (en utilisant les changements de PPV) et la manœuvre de Trendelenburg peuvent être utilisés pour prédire la réponse au remplissage chez les patients avec SDRA, ventilés avec un faible volume courant et qui sont traités par DV. Objectif Comparer différentes méthodes de prédiction de la réponse au remplissage vasculaire chez les patients atteints de SDRA traités par décubitus ventral. Dessin de l'étude: étude prospective monocentrique Méthodes Nous prévoyons d'inclure des patients atteints de SDRA sévère (selon la définition de Berlin) en cours de traitement par DV et déjà monitorés par un appareil de thermodilution transpulmonaire (comme c'est généralement le cas dans notre unité) et pour lesquels le réanimateur en charge du patient a décidé de réaliser une expansion volémique en raison de l'apparition d'une l'instabilité hémodynamique. Nous prévoyons de : 1. Mesurer d'emblée (ligne de base), la pression artérielle, la fréquence cardiaque, le débit cardiaque (thermodilution transpulmonaire), PPV, SVV, PIA (pression intravésicale après sondage) et les variables échocardiographiques suivantes : fraction d'éjection ventriculaire gauche, intégrale temps-vitesse (ITV) volume télédiastolique ventriculaire gauche, volume télédiastolique ventriculaire droit, volume télédiastolique ventriculaire gauche, vitesse systolique moyenne de l'anneau tricuspidien latéral et de l'anneau mitral latéral, et l'excursion systolique tricuspide du plan annulaire. 2. Mesurer pendant un TVC (à effectuer pendant 1 min en augmentant le volume courant de 6 à 8 mL/kg), la pression artérielle, le débit cardiaque (par analyse du contour de l'onde de pouls), PPV et SVV. 3. Après retour à la ligne de base, mesurer pendant une OTE (à effectuer pendant 15 secondes), la pression artérielle, le débit cardiaque (par analyse du contour de l'onde de pouls) et l'ITV. 4. Après le retour à la ligne de base, mesurer pendant la manœuvre de Trendelenburg (à effectuer pendant 30 secondes), la pression artérielle, le débit cardiaque (par analyse du contour de l'onde de pouls), PPV et SVV. 5. Après le retour à la ligne de base, injecter 250 ml de solution saline pendant 10 minutes 6. À la fin du remplissage vasculaire la perfusion de liquide, mesurer les mêmes variables que dans la première étape. Résultats attendus Nous espérons que le test d'occlusion télé-expiratoire (avec comme critère de jugement l'évolution du débit cardiaque) ainsi que le test de volume courant (TVC) (avec comme critère de jugement l'augmentation de PPV) seront capables de prédire les effets d'un remplissage vasculaire sur le débit cardiaque et donc d'identifier les patients qui seraient de bons candidats à recevoir un traitement par remplissage vasculaire. SI ces résultats étaient avérés, il s'agirait d'une étape importante dans l'évaluation thérapeutique de ce type de patients. Questions éthiques Selon la loi française, le projet sera d'abord soumis au Comité de protection des personnes Ile-de-France. Le consentement éclairé pour participer à l'étude sera obtenu du patient ou de ses proches. Si le consentement est obtenu de la part de la famille à cause de la perte de conscience du patient, le consentement doit être obtenu du patient dès qu'il se rétablit. Si le patient n'accepte pas a posteriori de participer, les données déjà colligées seront retirées de l'analyse finale. Calendrier Nous prévoyons d'inclure environ 60 patients à partir de novembre 2018. Compte tenu du rythme de recrutement de ce type de patients sévères dans une unité de réanimation médicale comme celle de l'hôpital de Bicêtre (15 lits), il faut compter environ trois ans pour terminer l'étude et trois mois pour analyser les données, préparer et finaliser le manuscrit avant soumission pour publication. Faisabilité L'étude sera réalisée sous la supervision du Pr. Jean-Louis Teboul, en réanimation médicale de l'hôpital universitaire de Bicêtre appartenant aux Hôpitaux universitaires Paris-Sud. Le Pr. Jean-Louis Teboul est Professeur de Thérapeutique et de Réanimation médicale à la Faculté de Médecine Paris-Sud (Universités Paris-Sud et Paris-Saclay). Le Pr. Teboul, qui appartient à l'UMR 999 dirigée par le Pr. Marc Humbert, est un enseignant-chercheur expérimenté ayant dirigé de nombreuses thèses d'Université. Il a 213 publications indexées dans PubMed, son index H est 53 (Web of Science), son score SIGAPS est 3831. Il a donné 782 conférences invitées dont 610 dans des congrès internationaux. La majorité de ses publications ont pour thème l'hémodynamique dont environ 60 sur la réponse au remplissage et 15 sur le SDRA. La quasi-totalité des études (95%) ont été réalisées dans le service de réanimation médicale de l'hôpital universitaire de Bicêtre. A noter qu'au cours des 20 dernières années, notre équipe a proposé l'utilisation des tests de réponse au remplissage suivants: variation respiratoire de la pression pulsée (PPV) en 2000, lever de jambes passif (LJP) en 2006, test d'occlusion télé-expiratoire en 2009 et test de volume courant (TVC) en 2017. PPV et LJP sont maintenant recommandées universellement comme les méthodes de référence à utiliser chez les patients avec instabilité hémodynamique (en position normale de décubitus dorsal). Références 1. Guérin C, Reignier J, Richard JC, Beuret P, Gacouin A, Boulain T, Mercier E, Badet M, Mercat A, Baudin O, Clavel M, Chatellier D, Jaber S, Rosselli S, Mancebo J, Sirodot M, Hilbert G, Bengler C, Richecoeur J, Gainnier M, Bayle F, Bourdin G, Leray V, Girard R, Baboi L, Ayzac L; PROSEVA Study Group. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2013;368:2159-68. 2. Jozwiak M, Teboul JL, Anguel N, Persichini R, Silva S, Chemla D, Richard C, Monnet X. Beneficial hemodynamic effects of prone positioning in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2013 15;188:1428-33. 3. De Backer D, Heenen S, Piagnerelli M, Koch M, Vincent JL. Pulse pressure variations to predict fluid responsiveness: influence of tidal volume. Intensive Care Med. 2005;31:517–23. 4. Michard F, Chemla D, Teboul JL. Applicability of pulse pressure variation: how many shades of grey? Crit Care. 2015;19:144. 5. Monnet X, Osman D, Ridel C, Lamia B, Richard C, Teboul JL. Predicting volume responsiveness by using the end-expiratory occlusion in mechanically ventilated intensive care unit patients. Crit Care Med. 2009;37:951-6. 6. Myatra SN, Prabu NR, Divatia JV, Monnet X, Kulkarni AP, Teboul JL. The Changes in Pulse Pressure Variation or Stroke Volume Variation After a “Tidal Volume Challenge” Reliably Predict Fluid Responsiveness During Low Tidal Volume Ventilation. Crit Care Med. 2017;45(3):415-21. 7. Sibbald WJ, Paterson NA, Holliday RL, Baskerville J. The Trendelenburg position: hemodynamic effects in hypotensive and normotensive patients. Crit Care Med. 1979;7:218-24. 8. Geerts BF, van den Bergh L, Stijnen T, Aarts LP, Jansen JR. Comprehensive review: is it better to use the Trendelenburg position or passive leg raising for the initial treatment of hypovolemia? J Clin Anesth.2012;24:668-74.

  • Titre traduit

    Assessment of fluid responsiveness in ARDS patients during prone positioning


  • Résumé

    Background Acute respiratory distress syndrome (ARDS) which is a major cause of morbidity and mortality in the intensive care unit, is characterized by decreased lung volume, decreased lung compliance, increased pulmonary vascular resistance and pulmonary hypertension, which ultimately lead to right ventricular dysfunction. Moreover, through biventricular interdependence and inter-ventricular septum shift, the left ventricular filling is limited, which eventually results in decrease in stroke volume. Due the high risk of ventilation-induced lung injury, protective lung ventilation is recommended, mainly through reduction in tidal volume. However, due to profound hypoxemia inherent to this mode of ventilation, lung recruitment strategies are recommended. When application of a recruitive positive end-expiratory pressure fails to correct hypoxemia, prone positioning (PP) is recommended. A randomized controlled trial (PROSEVA) reported that early application of prolonged PP sessions in patients with severe ARDS significantly decreased 28- and 90-day mortality [1]. In addition to its respiratory effects (improvement in arterial oxygenation and lung recruitment), PP exerts different cardiovascular effects. By increasing oxygenation and recruiting lung regions, PP can reduce the right ventricular afterload. By increasing the intraabdominal pressure (IAP), PP can increase the venous return and the cardiac preload. This effect might depend on the level of IAP, because a high IAP might collapse the inferior vena cava, especially in the case of hypovolemia. If cardiac preload increases, the resultant effect on cardiac output might depend on the degree of preload responsiveness. Finally, by increasing the IAP, PP can increase the left ventricular afterload. In a recent clinical study [2], our group showed that PP increases right and left ventricular preload and decreased right ventricular afterload. However, PP increased cardiac output only in patients with preload responsiveness. In this study preload responsiveness was detected by an increase in cardiac output > 10% during a passive leg raising (PLR) test [2]. Since PP sessions are recommended to last between 16 to 18 hours per day and since patients with ARDS often have an associated sepsis, hemodynamically instability often occurs during PP sessions. The therapeutic decision is very tricky since administration of fluid (the main therapeutic option in case of hemodynamic instability) is risky due to alteration of lung capillary membrane permeability. In this setting even more than in another one, it is important to predict the benefits of fluid administration by using indices of preload responsiveness. The recommended indices of preload responsiveness are pulse pressure variation (PPV), stroke volume variation (SVV) and PLR. However, PPV and SVV cannot be used reliably during low tidal volume ventilation [3, 4]. Moreover, conventional PLR cannot be performed during PP. It is thus important to develop other preload responsiveness tests doable during PP. Our group proposed to perform an end-expiratory occlusion (EEO) test to predict fluid responsiveness in supine position [5] and more recently to perform a tidal volume challenge (TVC) by transiently increasing tidal volume from 6 to 8 mL/kg and observing the changes in PPV [6]. In addition, it is conceptually thought that a Trendelenburg maneuver can serve as preload challenge by mobilizing venous blood from the lower part of the body part to the upper part of the body [7, 8]. The aim of our research project is to investigate whether EEO, TVC (using the changes in PPV) and the Trendelenburg maneuver can be used to predict fluid responsiveness in patients with ARDS ventilated with a low tidal volume and who underwent a PP session. Objective To compare different methods of prediction of fluid responsiveness during prone positioning in ARDS patients. Design Single-center prospective study Methods We plan to include patients with severe ARDS (according to the Berlin definition) undergoing a PP session, already monitored with a transpulmonary thermodilution device (as it is usually the case in our unit) and for whom the attending physician has decided to infuse intravenous fluids owing to the occurrence of hemodynamic instability. We plan to: 1. Measure at baseline, arterial blood pressure, heart rate, cardiac output (transpulmonary thermodilution), PPV, SVV, IAP (bladder pressure) and the following echocardiographic variables: left ventricular ejection fraction, velocity-time integral (VTI) of the left ventricular outflow tract, right ventricular end-diastolic area, left ventricular end-diastolic area, tissue Doppler imaging of mean systolic velocity of the lateral tricuspid annulus, and of the lateral mitral annulus, and tricuspid annular plane systolic excursion. 2. Measure during a TVC (to be performed during 1 min by increasing tidal volume from 6 to 8 mL/kg), the arterial pressure, the pulse contour cardiac output, PPV and SVV. 3. After returning to baseline, measure during EEO (to be performed during 15 sec), arterial pressure, pulse contour cardiac output and the VTI. 4. After returning to baseline, measure during the Trendelenburg maneuver (to be performed during 30 sec), the arterial pressure, pulse contour cardiac output, PPV and SVV. 5. After returning to baseline, infuse 250 mL of saline for 10 minutes 6. At the end of fluid infusion, measure the same variables as in the first step. Expected results We expect that the EEO test (with the change in cardiac output as a criterion for judgment) and the TVC (with PPV as a criterion for judgment) will be able to predict the effects of volume expansion on cardiac output and thus identify patients who would be eligible for fluid administration. If these results are confirmed, this would be an important step in the therapeutic evaluation of this type of patients treated with PP. Ethical issues According to the French law, the project will be first submitted to the Comité de protection des personnes Ile-de-France. Informed consent to participate in the study will be obtained from the patient or his/her relatives. If the consent is obtained from relatives because of loss of consciousness of the patient, the consent should be obtained from the patient as soon as he/her recovers. If the patient does not agree a posteriori to participate, his/her data will be withdrawn from the final analysis. Schedule We plan to start the study in November 2018 and include about 60 patients. Considering the recruitment rate of such severe patients in a medical intensive care unit such as ours (15 beds), we need about three years to complete the study and three months to analyze the data, prepare and finalize the manuscript before submitting it for publication. Feasibility The study will be performed under the supervision of Prof. Jean-Louis Teboul, in the medical Intensive Care Unit of Bicetre University hospital belonging to the Hôpitaux universitaires Paris-Sud. Prof. Jean-Louis Teboul is Professor of Therapeutics and Intensive Care Medicine in Paris-South Medical School belonging to the Paris-South and Paris-Saclay Universities. Prof Teboul, who is a member of the UMR 999 directed by Prof. Marc Humbert, is an experienced clinical researcher having already directed several PhD theses. He has 213 publications indexed in PubMed, his H index is 53 (Web of Science), his SIGAPS score is 3831. He gave 782 invited lectures including 610 in international conferences. The majority of his publications are related to hemodynamics including about 60 on fluid responsiveness and 15 on ARDS. Almost all the studies (95%) were performed in the medical ICU of Bicetre university hospital. It should be noted that over the past 20 years, our team has proposed the use of the following preload responsiveness tests: Pulse Pressure Variation (PPV) in 2000, Passive Leg Raising (PLR) in 2006; end-expiratory occlusion test in 2009 and the tidal volume challenge (TVC) in 2017. PPV and PLR are now universally recommended as the reference methods to be used in patients (in the normal supine position) with hemodynamic instability. References 1. Guérin C, Reignier J, Richard JC, Beuret P, Gacouin A, Boulain T, Mercier E, Badet M, Mercat A, Baudin O, Clavel M, Chatellier D, Jaber S, Rosselli S, Mancebo J, Sirodot M, Hilbert G, Bengler C, Richecoeur J, Gainnier M, Bayle F, Bourdin G, Leray V, Girard R, Baboi L, Ayzac L; PROSEVA Study Group. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2013;368:2159-68. 2. Jozwiak M, Teboul JL, Anguel N, Persichini R, Silva S, Chemla D, Richard C, Monnet X. Beneficial hemodynamic effects of prone positioning in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2013 15;188:1428-33. 3. De Backer D, Heenen S, Piagnerelli M, Koch M, Vincent JL. Pulse pressure variations to predict fluid responsiveness: influence of tidal volume. Intensive Care Med. 2005;31:517–23. 4. Michard F, Chemla D, Teboul JL. Applicability of pulse pressure variation: how many shades of grey? Crit Care. 2015;19:144. 5. Monnet X, Osman D, Ridel C, Lamia B, Richard C, Teboul JL. Predicting volume responsiveness by using the end-expiratory occlusion in mechanically ventilated intensive care unit patients. Crit Care Med. 2009;37:951-6. 6. Myatra SN, Prabu NR, Divatia JV, Monnet X, Kulkarni AP, Teboul JL. The Changes in Pulse Pressure Variation or Stroke Volume Variation After a “Tidal Volume Challenge” Reliably Predict Fluid Responsiveness During Low Tidal Volume Ventilation. Crit Care Med. 2017;45(3):415-21. 7. Sibbald WJ, Paterson NA, Holliday RL, Baskerville J. The Trendelenburg position: hemodynamic effects in hypotensive and normotensive patients. Crit Care Med. 1979;7:218-24. 8. Geerts BF, van den Bergh L, Stijnen T, Aarts LP, Jansen JR. Comprehensive review: is it better to use the Trendelenburg position or passive leg raising for the initial treatment of hypovolemia? J Clin Anesth.2012;24:668-74.