Ciblage cellulaire et subcellulaire de la protéine TRAP-1 comme nouvelle approche thérapeutique du cancer

par Clelia Mathieu

Projet de thèse en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Juliette Vergnaud-Gauduchon et de Elias Fattal.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) , en partenariat avec Institut Galien Paris-Sud (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Un grand nombre de thérapies utilisées dans le traitement du cancer du sein sont aujourd'hui efficaces mais subsistent encore des mécanismes de résistance qu'il serait possible de surmonter grâce aux inhibiteurs d'Hsp90 comme le propose ce projet pluridisciplinaire. Il est basé sur deux approches : chimique et galénique et s'appuie sur une exploration in vitro à l'aide de modèles cellulaires et in vivo chez la souris. Le 6BrCaQ, inhibiteur très prometteur du domaine C-terminal d'Hsp90 sera modifié pour accéder sélectivement au compartiment mitochondrial en le conjuguant au triphénylphosphonium (TPP) et sera encapsulé dans des liposomes décorés d'un ligand du récepteur CD44 pour cibler les cellules souches tumorales. Ces liposomes seront évalués pour leur activité anti-tumorale sur des modèles de xénogreffes chez la souris (xénogreffes dérivées de patients) et une évaluation approfondie des fonctions biologiques liées à l'inhibition de la protéine TRAP-1 sera effectuée in vitro. L'objectif de ce projet est donc triple : 1/ comprendre les mécanismes mis en jeu lors de l'inhibition de l'analogue mitochondrial d'Hsp90, 2/ cibler les cellules cancéreuses les plus résistantes aux traitements conventionnels et 3/ valider notre approche anti-tumorale dans des modèles cliniquement pertinents, les xénogreffes dérivées de patients chez la souris nude. Ce projet fondamental et pré-clinique devrait mener, en 3 ans, à identifier le potentiel thérapeutique de notre inhibiteur, le 6BrCaQ-TPP, sur des tumeurs hétérogènes (contenant des cellules à propriétés souches) et agressives.

  • Titre traduit

    Cellular and subcellular targeting of TRAP-1 as a new therapeutic approach to cancer


  • Résumé

    Although many therapies used in the treatment of breast cancer are effective, existing resistance could be overcome by Hsp90 inhibitors. Our multidisciplinary project is based on a chemical approach combined a to drug targeting approach. The project will be supported by in vitro investigation using cellular models and in vivo mouse models. 6BrCaQ, a highly promising inhibitor of the C-terminal domain of Hsp90 will be modified to selectively access the mitochondrial compartment and will be encapsulated in liposomes decorated with a ligand of the CD44 receptor to target cancer stem cells. These liposomes will be evaluated for their anti-tumor activity on mouse xenograft models and a thorough biological evaluation of the biological functions related to the inhibition of the TRAP-1 protein will be carried out in vitro. The project has three objectives: 1 / to understand the mechanisms induced by the inhibition of the Hsp90 mitochondrial analogue, 2 / to target the most resistant cancer cells to conventional treatments and 3 / to validate our anti-tumor approach in clinically relevant models, patient-derived xenografts in nude mice. This basic and pre-clinical project should lead, in 3 years, to identify the therapeutic potential of our inhibitor, 6BrCaQ-TPP, on heterogeneous and aggressive tumors (containing stem-like cells).