Rôle de la modulation de l'immunité innée et de l'autophagie par la protéine virale BHRF1 au cours des lymphomes EBV+ résistants au traitement.

par Damien Glon

Projet de thèse en Microbiologie

Sous la direction de Audrey Esclatine et de Marion Lussignol.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Le virus Epstein-Barr est un gamma Herpes et un virus oncogène associé avec de nombreux cancers comme le lymphome de Burkitt. Son génome est présent à l'état latent dans les cellules et, en fonction des cancers, les cellules expriment différentes protéines virales, dont BHRF1. On sait que lorsque BHRF1 s'exprime, les cancers sont plus difficiles à traiter et les cellules plus résistantes à la mort. Notre travail consiste à réévaluer les fonctions de BHRF1, pour l'instant connue pour bloquer l'apoptose. Nous avons pu montrer au laboratoire que BHRF1 peut également stimuler l'autophagie et affecter la morphologie des mitochondries et enfin qu'elle bloque la réponse interféron (IFN). Bien que l'IFN ait été décrit initialement pour ses propriétés antivirales, il a également des activités antiprolifératives et anticancéreuses. Le projet de thèse consistera à étudier les mécanismes par lesquels BHRF1 bloque la réponse IFN et stimule l'autophagie et son rôle dans les lymphomes. Notre hypothèse est que BHRF1 entraine une fission des mitochondries, qui seront prises en charge par mitophagie, une forme d'autophagie sélective, qui pourrait dégrader des acteurs de la voie de signalisation des IFN comme MAVS (Mitochondrial AntiViral Signaling). De plus, la stimulation de l'autophagie par BHRF1, un processus qui permet d'améliorer la survie cellulaire, pourrait participer à la grande résistance des cellules. Nos résultats permettraient ainsi de mieux comprendre le rôle de BHRF1 au cours des Lymphomes de Burkitt résistants au traitement et de proposer des pistes pour compléter l'arsenal thérapeutique.

  • Titre traduit

    Role of the modulation of innate immunity and autophagy by the viral protein BHRF1 during drug-resistant EBV+ Burkitt lymphoma


  • Résumé

    Epstein-Barr virus is a gamma herpes and an oncogenic virus associated with many cancers such as Burkitt's lymphoma. Its genome is latently present in cells and, depending on the cancers, EBV+ cells express different viral proteins, including BHRF1. It is known that when BHRF1 is expressed, cancers are more difficult to treat and cells are more resistant to death. Our objective is to re-evaluate the functions of BHRF1, currently known to block apoptosis. We have been able to show in the laboratory that BHRF1 can also stimulate autophagy and affect the morphology of mitochondria and finally block the interferon response (IFN). Although IFN was originally described for its antiviral properties, it also has antiproliferative and anticancer activities. The thesis project will study the mechanisms by which BHRF1 blocks the IFN response and stimulates autophagy and its role in lymphoma. Our hypothesis is that BHRF1 leads to fission of mitochondria. damaged mitochondria could be targeted by mitophagy, a form of selective autophagy, which could degrade actors in the IFN signaling pathway such as MAVS (Mitochondrial AntiViral Signaling). In addition, the stimulation of autophagy by BHRF1, a process that improves cell survival, could participate in the high resistance to death of cells. Our results would thus provide a better understanding of the role of BHRF1 in treatment-resistant Burkitt Lymphomas and suggest ways to complete the therapeutic arsenal.