Evaluation de l'exposition fœtale aux substances chimiques grâce à la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK). Applications aux données d'imprégnation des populations.

par Marc Codaccioni

Projet de thèse en Toxicologie

Sous la direction de Céline Brochot et de Florence Zeman.

Thèses en préparation à Paris, Institut agronomique, vétérinaire et forestier de France , dans le cadre de École doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement, Santé (Paris ; 2015-....) , en partenariat avec METO Modèles pour l'Ecotoxicologie et la Toxicologie - UR INERIS (laboratoire) depuis le 10-10-2016 .


  • Résumé

    La gestation représente pour l'organisme en développement une période de grande vulnérabilité aux xénobiotiques présents dans l'environnement. Plusieurs études montrent des liens entre expositions aux substances chimiques in utero et effets sur la santé chez l'enfant. Parmi les effets sanitaires, on distingue les événements survenant pendant la grossesse (avortements spontanés, malformations congénitales, diminution du poids de naissance ou de la durée de gestation) des altérations fonctionnelles apparaissant après la naissance et affectant entre autres le système reproducteur, le métabolisme et la croissance, le développement psychomoteur, intellectuel et le comportement de l'enfant, ou encore du développement de cancers chez l'enfant (Inserm, 2003). L'exposition interne fœtale, au sens de quantité de matière d'un xénobiotique ou de ses métabolites présents au sein même des organes en développement et dans le système sanguin, est un facteur déterminant du risque de la survenue des effets précédemment cités. Les éléments clés de l'exposition in utero sont l'exposition interne maternelle et le passage transplacentaire. La croissance intra-utérine est un processus extrêmement évolutif qui se distingue en trois phases, l'implantation (semaines 1-2), l'organogénèse (semaines 2-8) et la croissance fœtale (semaines 9-41). Celles-ci ne présentent pas la même sensibilité aux toxiques. Il est probable que l'intensité et la nature des effets soient dépendants de la fenêtre d'exposition aux xénobiotiques durant la vie prénatale. Aujourd'hui, seules sont estimées les expositions fœtales à l'issue de grossesse par des mesures de concentrations sur sang de cordon prélevés à la naissance. L'objectif de cette thèse sera d'estimer quantitativement l'exposition du fœtus à différentes familles de substances au cours de la grossesse. Elle vise à apporter de nouveaux indicateurs d'exposition calculés (concentrations internes simulées fœtales, meilleure caractérisation du passage transplacentaire) pour ensuite mieux appréhender le lien entre exposition de la mère durant sa grossesse et de potentiels effets chez l'enfant. La méthode choisie pour répondre à cet objectif est le développement d'un modèle pharmacocinétique de grossesse basée sur la physiologie (pregnancy Physiologically based Pharmacokinetic ; p-PBPK). Ce type de modèle permet de lier une dose d'exposition externe à une dose interne (concentrations sanguines, urinaires ou tissulaires) en décrivant les processus d'Absorption, de Distribution, de Métabolisme et d'Elimination (ADME) d'une substance au sein d'un organisme. Ces modèles tiennent compte de la physiologie et de l'anatomie d'un individu, ainsi que de la biochimie des composés. Les modèles p-PBPK divisent les corps maternel et fœtal en compartiments représentant les organes. Le modèle p-PBPK développé sera dans un second temps utilisé dans un contexte d'évaluation de risque afin d'estimer des expositions externes par dosimétrie inverse grâce à des données de cohorte de biosurveillance mères-enfants. On utilisera notamment des données provenant de l'Etude Longitudinale Française depuis l'Enfance (ELFE). Aussi, cette thèse s'intègre dans l'initiative HBM4EU (European Human Biomonitoring Initiative) lancée en janvier 2017 et qui vise à établir une démarche de biosurveillance humaine pour les politiques européennes afin de protéger l'homme et l'environnement contre les effets de l'exposition à des substances chimiques. Les résultats du modèle permettront de simuler des concentrations internes cohérentes avec les expositions externes estimées.

  • Titre traduit

    Evaluation of fetal exposure to chemicals through pharmacokinetic modeling based on physiology (PBPK). Applications to population impregnation data.


  • Résumé

    Pregnancy is a period of high vulnerability for the developing organism to xenobiotics. Several studies show links between exposure to chemicals in utero and effects on children's health. Health effects include events occurring during pregnancy (spontaneous abortions, congenital malformations, decreased birth weight or gestation duration) and functional alterations that occur after birth and affect the reproductive system, metabolism and metabolism. growth, psychomotor development, intellectual and behavior of the child, or the development of childhood cancers (Inserm, 2003). Fetal internal exposure, in the sense of quantity of material of a xenobiotic or its metabolites present within the developing organs and in the blood system, is a determining factor of the risk of the occurrence of the aforementioned effects. The key elements of in utero exposure are maternal internal exposure and transplacental passage. Intrauterine growth is an extremely progressive process that is distinguished into three phases, implantation (1-2 weeks), organogenesis (2-8 weeks) and fetal growth (9-41 weeks). These do not have the same sensitivity to toxins. It is likely that the intensity and nature of the effects are dependent on the window of exposure to xenobiotics during prenatal life. Today, only fetal exposures at the end of pregnancy are estimated by measurements of cord blood concentrations taken at birth. The aim of this thesis will be to quantitatively estimate the exposure of the fetus to different families of substances during pregnancy. It aims to provide new calculated exposure indicators (fetal simulated internal concentrations, better characterization of transplacental transit) and then better understand the link between maternal exposure during pregnancy and potential effects in children. The method chosen to meet this objective is the development of a pharmacokinetic pregnancy model based on physiology (P-PBPK). This type of model makes it possible to bind a dose of external exposure to an internal dose (blood, urine or tissue concentrations) by describing the processes of Absorption, Distribution, Metabolism and Elimination (ADME) of a substance. These models consider the physiology and anatomy of an individual, as well as the biochemistry of the compounds. P-PBPK models divide maternal and fetal bodies into organ compartments. The model developed will later be used in a risk assessment context to estimate external exposures by reverse dosimetry using maternal-child biomonitoring cohort data. In particular, this thesis will be part of the HBM4EU initiative (European Human Biomonitoring initiative) launched in January 2017 for European policies to protect humans and the environment from the effects of exposure to chemicals. The model results will simulate internal concentrations that are consistent with estimated external exposures.