Stimulation de la réponse immunitaire anti-cancer par la restriction calorique et le régime cétogène. Etude mécanistique et comparaison pré-clinique

par Antoine Lafarge

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Guido Kroemer.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Apoptose, Cancer et Immunité (laboratoire) , Apoptose, Cancer et Immunité (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 30-09-2018 .


  • Résumé

    Des travaux récents chez la souris ont pu établir rque le jeûne stimule la réponse immune anti-cancer dans le contexte des chimiothérapies immunogènes. Par ailleurs, des données encore non publiées par notre laboratoire suggèrent que le régime cétogène augmente l'efficacité anti-tumorale des inhibiteurs de checkpoint immunitaires. Sur la base de ces résultats, nous proposons de comparer les effets immunostimulateurs respectifs de la restriction calorique et du régime cétogène dans des modèles précliniques de traitements anticancéreux, à la fois dans le contexte des chimiothérapies conventionnelles et des inhibiteurs de checkpoints immunitaires : 1. Nous comparerons les effets de la restriction calorique (jeûne cyclique) et du régime cétogène sur l'efficacité des chimiothérapies immunogènes (e.g. anthracyclines et oxaliplatin) et des inhibiteurs de checkpoint ciblant CTLA-4 or PD-1 dans des modèles pré-cliniques validés. 2. Etant donné les effets similaires bien décrits de la restriction calorique et du régime cétogène sur le métabolome (augmentation des corps cétoniques et des acides gras libres, baisse de la glycémie et des acides amines circulants), nous évaluerons les conséquences de la modification de chacun de ces paramètres sur des cellules cancéreuses in vitro. Nous surveillerons les paramètres de stress cellulaire et de mort cellulaire immunogénique tels que l'autophagie, le relargage de signaux de danger (DAMPs), le stress du reticulum endoplasmique, et la mort cellulaire par apoptose et nécroptose. 3. Nous mesurerons les effets de la restriction calorique, du régime cétogène, mais également de la supplémentation seule en corps cétoniques et acides gras libres, sur le système immunitaire murin, par des analyses transcriptomiques et phénotypiques. 4. Enfin, nous intégrerons dans un modèle murin les effets cellulaires autonomes et les conséquences immunitaires de la restriction calorique et du régime cétogène afin de préciser les voies de signalisations intrinsèques, les DAMPs mis en jeu, et les cellules effectrices immunes impliquées. Ce projet devrait nous permettre de mieux comprendre les mécanismes par lesquels les interventions diététiques sont capables de moduler la réponse immune anti-cancer.

  • Titre traduit

    Stimulation of the anticancer immune response by caloric restriction and ketogenic diet. Mechanistic aspects and pre-clinical comparison.


  • Résumé

    Experiments in mice established that fasting may stimulate anticancer immune responses in the context of immunogenic chemotherapies. Moreover, we have accumulated unpublished data suggesting that ketogenic regimens may sensitize mouse tumor to immunotherapy with immune checkpoint blockers. Based on these results, we propose to systematically compare the potential immunostimulatory effects of fasting and ketogenic diet in preclinical models of cancer treatments, both in the context of immunogenic chemotherapies and immune checkpoint blockers: 1- We will systematically compare the effects of intermittent fasting with ketogenic diets on the efficacy of anticancer therapies that rely on the immune system, namely immunogenic chemotherapies (e.g. anthracyclines and oxaliplatin) and immune checkpoint blockers targeting CTLA-4 or PD-1, in suitable preclinical models. 2- Since both fasting and ketogenic diets have similar effects on the systemic metabolome (such as an increase in ketone bodies, an elevation in free fatty acids, a decrease in glycemia and a depletion of circulating amino acids), we will determine the effects of such each of these changes on cultured cancer cells in vitro. In particular, we will measure parameters of cell stress and death linked to immunogenicity such as autophagy, endoplasmic reticulum stress, release of danger-associated molecular patterns (DAMPS) and cell death via apoptosis or necroptosis. 3- We will measure the effects of intermittent fasting, ketogenic diet, as well as those of the extra supplementation of ketone bodies and free fatty acids on the mouse immune system by performing an extensive characterization of the immune transcriptome and a phenotypic characterization of immune subset in tumor-free and tumor-bearing mice. 4- Finally, we will integrate in a mouse model the autonomous cellular effects and the immune consequences of caloric restriction and ketogenic diet in order to specify the intrinsic signaling pathways, the DAMPs required, and the immune effector cells involved. Altogether, we hope that our project will be able to provide an objective basis for understanding the mechanisms through which dietary interventions might improve the treatment of cancer.