Impact de la reprogrammation metabolique des cancers sur l'immuno-surveillance

par Adrien Joseph

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Guido Kroemer.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Apoptose, Cancer et Immunité (laboratoire) , Apoptose, Cancer et Immunité (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 30-09-2018 .


  • Résumé

    L'étude des mécanismes conditionnant la reconnaissance des tumeurs par le système immunitaire ont permis de grandes avancées dans la compréhension des cancers qui se sont traduites en clinique par l'utilisation des Immune Checkpoint Blockers (anti-PD-1 et anti-CTLA4). Au cours de ces dernières années, notre laboratoire s'est intéressé aux relations entre l'infiltrat immunitaire péri-tumoral et les caractéristiques métaboliques des cancers. Récemment, nos travaux ont montré une corrélation entre les 2 altérations du métabolisme des vitamines B3 et B6 dans les cellules cancéreuses et l'infiltrat immunitaire péri-tumoral: 1) Une faible expression de la pyridoxal kinase (PDXK), impliquée dans le métabolisme de la vitamine B6 corrèle avec une infiltration réduite des cellules dendritiques DC-LAMP dans les cancers bronchiques non-à-petites cellules (CBNPC) humains. De plus, la pyridoxine (vitamine B6) permet de stimuler une réponse immunitaire anticancéreuse dans un modèle murin orthotopique de cancer bronchique traité par cisplatine ; 2) Le processus de poly-ADP-ribosylation (PARylation), consommateur de nicotinamide (vitamine B3) et médié par la poly-ADP ribose (PAR) polymerase-1 (PARP1), est associé à une faible infiltration des cellules T cytotoxiques CD8+ dans les CBNPC humains. De façon similaire, dans un modèle de cancer pulmonaire murin hétérotopique par injection sous-cutanée de cellules cancéreuses, les tumeurs PARhigh ont moins de lymphocytes T CD8+ infiltants que les tumeurs PARlow et le niveau de PARylation est inversement proportionnel à l'expression de PD-1+. Ces anomalies du métabolisme des vitamines B3 et B6 sont liées à la résistance au cisplatine et sont associées à un pronostic péjoratif dans les CBNPC. En se basant sur ces résultats, notre projet vise à étudier les relations mécanistiques entre ces altérations métaboliques des cancers et l'immuno-surveillance. Pour cela, nous développerons de lignées isogéniques de cancers murins surexprimant ou sous-exprimant PARP1 ou PDXK par transfection stable de cDNA ou de shRNA spécifiques. Nous analyserons comment le métabolome ou le sécrétome de ces cellules peut influencer la composition et la fonction de l'infiltrat immunitaire. Nous étudierons l'impact de l'immunosurveillance sur la croissance tumorale avec ou sans injection de checkpoint blockers (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4…). Parallèlement, nous chercherons à valider les corrélations entre les anomalies du métabolisme des cellules cancéreuses, les infiltrats immunitaires et les caractéristiques cliniques de patients suivis pour différents types de cancers (cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules, carcinome épidermoïde du col, adénocarcinome ovarien).

  • Titre traduit

    Impact of metabolic reprogrammation of cancers on immunosurveillance


  • Résumé

    The study of the mechanisms conditioning the recognition of tumors by the immune system have led to major advances in the understanding of cancers that have resulted clinically through the use of Immune Checkpoint Blockers (anti-PD-1 and anti-CTLA4). During the last few years, our laboratory has been interested in the mechanistic links between peri-tumor immune infiltration and metabolic changes in cancers. Recently, our work has shown a correlation between 2 alterations of the metabolism of vitamins B3 and B6 in cancer cells and the peritumoral immune infiltrate: 1) Low levels of pyridoxal kinase (PDXK), involved in vitamin B6 metabolism, correlate with weak infiltration of DC-LAMP dendritic cell in human non-small-cell lung cancers (NSCLC). In addition, pyridoxine (vitamin B6) stimulates an anti-cancer immune response in an orthotopic murine model of bronchial cancer treated with cisplatin; 2) Poly-ADP-ribosylation (PARylation) mediated by poly-ADP ribose (PAR) polymerase-1 (PARP1), that leads to nicotinamide (vitamin B3) consomption, is associated with low infiltration of CD8 cytotoxic T cells in human NSCLC. Similarly, in a murine heterotopic lung cancer model induced by subcutaneous injection of cancer cells, PARhigh levels correlate with weak infiltration of CD8+ cytotoxic T cells and low PD-1 expression. These metabolic abnormalities of vitamins B3 and B6 are related to cisplatin resistance and are associated with a poor prognosis in NSCLC. Based on these results, our project aims to study the mechanistic relationships between these metabolic alterations on cancers and immuno-surveillance. We will develop isogenic lines of mouse cancers overexpressing or under-expressing PARP1 or PDXK by stable transfection of cDNA or specific shRNA. We will analyze how the metabolome or secretome of cancer cells can influence the composition and function of the immune infiltrate. In this context, we will study the impact of immunosurveillance on tumor growth with or without injection of checkpoint blockers (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 ...). In parallel, we will seek to validate the correlations between abnormalities of cancer cell metabolism, immune infiltrates and the clinical characteristics of patients with different types of cancers (non-small cell lung cancer, squamous cell carcinoma of the cervix, ovarian adenocarcinoma).