Etude des facteurs nutritionnels et métaboliques de la cancérogenèse hépatique chez des patients atteints de cirrhose

par Maud Rizk (El zraiby)

Projet de thèse en Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie

Sous la direction de Vanessa Cottet et de Mona Diab.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de Environnements Santé , en partenariat avec Lipides Nutrition Cancer (laboratoire) depuis le 27-10-2016 .


  • Résumé

    Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est, dans le monde, le 5ème cancer le plus fréquent pour les hommes et le 7ème pour les femmes. La France avec un taux de 6,6/100 000 habitants (soit environ 8700 cas incidents) se classe parmi les pays à forte incidence. Malgré les progrès, le pronostic du CHC est encore très sombre : il est la 2ème cause de mortalité par cancer au niveau mondial, avec une médiane de survie de 10-11 mois. Le CHC se développe dans 80% des cas sur une cirrhose due à une intoxication alcoolique chronique, une infection virale B ou C, ou plus rarement une pathologie métabolique. Les patients atteints de cirrhose ont un risque très élevé de développer un cancer mais également d'autres complications infectieuses liées à des processus d'inflammation chronique du foie. Il est donc indispensable d'identifier les facteurs intervenant dans le risque de complications et en particulier de CHC dans cette population pour mettre en place des actions préventives adaptées. L'alimentation est une source importante de composés bioactifs, en particulier pro- et anti-inflammatoires et représente un facteur modifiable potentiel. Les études sur les liens entre facteurs nutritionnels et CHC sont peu nombreuses et souvent discordantes. Une méta-analyse récente a ainsi montré que le risque de CHC était diminué de moitié avec les plus fortes consommations de café. Un effet protecteur des légumes a été retrouvé dans la plupart des études mais les résultats sont plus hétérogènes pour les fruits. La consommation de viande rouge est le plus souvent associée à une augmentation du risque de CHC, alors que la consommation de viande blanche et de poisson serait associée à une diminution du risque. Les facteurs nutritionnels liés à la carcinogenèse hépatique sont donc encore mal définis. De plus, ces études ne sont pas toujours transposables dans une population aux habitudes alimentaires occidentales, et surtout n'ont pas été réalisées chez des patients atteints de cirrhose, pourtant les plus à risque de développer un CHC et qui ont sans doute une alimentation spécifique. L'étude cas-témoin "CiRCE"(investigateur principal : Pr Hillon) offre l'opportunité de travailler sur les facteurs de risques environnementaux, nutritionnels et métaboliques du CHC chez des patients cirrhotiques, toute étiologie confondue. Cette étude est coordonnée par l'équipe EPICAD du centre de Recherche Inserm UMR1231 "Lipides, Nutrition Cancer" avec le soutien du Centre d'Investigation Clinique du CHU de Dijon. Six centres hospitaliers (Besançon, Dijon, Metz, Nancy, Reims, Strasbourg) ont inclus entre 2008 et 2012 des malades atteints de cirrhose compliquée de CHC (428 cas) ou non compliquée de CHC (760 témoins). En plus du recueil standardisé de données cliniques, un questionnaire alimentaire était soumis à l'ensemble des patients participants, permettant l'estimation de la consommation de 208 aliments, boissons et plats. Une collection biologique permet en plus de disposer de marqueurs biologiques, par exemple lipides complexes (dosage par la plateforme de lipidomique Inserm-uBFC), cytokines (et en particulier adipokines), … etc La comparaison des cas et des témoins permet d'étudier le risque de CHC chez des patients atteints de cirrhose. De plus, le suivi des témoins, réalisé pendant 4 à 10 ans, permet d'étudier de façon prospective le risque de survenue de complications (ascite, encéphalopathie, hémorragie digestive, CHC, cancer extra-hépatique). L'ensemble de ces données constitue une base de travail très riche pour une thèse d'Université dans l'objectif de préciser le rôle des facteurs alimentaires dans la survenue de complications chez des patients atteints de cirrhose, en particulier la survenue d'un CHC. Nous envisageons plusieurs approches: 1/ par profils de consommation alimentaire définis à priori permettant une approche plus intégrée de l'alimentation. 2/ par aliments permettant de confirmer les hypothèses du WCRF (World Cancer Research Found) mais chez des patients atteints de cirrhose 3/Utilisation du Diet Inflammatory Index conçu pour estimer le potentiel inflammatoire de l'alimentation. 4/ Focus sur un groupe alimentaire : les lipides. Utilisation croisée des données des questionnaires alimentaires et des dosages biologiques. Pour cette partie, les résultats obtenus dans l'étude CiRCE pourront être mis en parallèle avec les résultats obtenus dans l'étude AGARIC, également coordonnée par l'équipe EPICAD et le CIC-EC. Dans cette étude, 228 cas atteints de cancer colorectal et 254 témoins de chirurgie digestive ont été inclus et une collection biologique est disponible. L'objectif est de mettre en évidence des facteurs de risque communs à ces deux localisations de cancer : foie et colon-rectum. Ces résultats qui manquent encore dans la littérature pourraient amener à des recommandations nutritionnelles spécifiques à cette population de patients bien particulière et très à risque de complications graves et en particulier de CHC.

  • Titre traduit

    Nutritional and metabolic factors of hepatocellular carcinoma among cirrhotic patients


  • Résumé

    Hepatocellular Carcinoma (HCC) is worldwide the 5th most common diagnosed cancer in men and the 7th in women and the 2nd cause of cancer death with a median surviveal between 10 and- 11 months. The incidence rate in France is relatively high (6.6/100 000 with 8700 estimated new cases per year). HCC prognosis is very poor due to the difficulty to diagnose it at an early stage. Around 80% of HCC occur in the setting of cirrhosis, mainly caused by alcoholism, chronic infections with HBV and HCV or metabolic syndrome. Cirrhotic patients have a high-risk to develop chronic inflammation or other liver complications that can progress toward cancer. Thus, it is important to identify the risk factors of these complications, and mainly HCC, in this specific population in order to define preventive tools. Diet is composed of several bioactive components and represents a modifiable factor with preventive potential. Associations between dietary factors and HCC risk have been little investigated and results were conflicting. It has been suggested that some foods, such as fruit, vegetables, fish and white meat, have a protective effect, whereas red and processed meat seem to be associated with an elevated risk of HCC. Strong evidence exists only for the relationship between liver carcinogenesis and coffee consumption. The previous results require confirmation especially in occidental countries and in such a high-risk population suffering from cirrhosis, for which food choices may differ. The French multicenter case-control study CiRCE (main investigator: Pr Hillon) was conducted to identify the environmental, nutritional and metabolic risk factors of developing HCC in cirrhotic patients with different etiologies. This study is coordinated by the EPICAD team from the National Institute for Health and Medical Research Inserm UMR1231 “Lipid Nutrition Cancer” with the collaboration of the Clinical Investigation Center of Dijon CHU. Between June 2008 and December 2012, cirrhotic patients with HCC (428 cases) or without HCC (760 controls) were recruited in six academic hospitals of the North-East of France (Besancon, Dijon, Metz, Nancy, Reims and Strasbourg). In addition to clinical data, every patient has to fill a diet history questionnaire that included 208 food items. A biobank has been also constituted. The comparisons between cases and controls allow investigating the HCC risk in cirrhotic patients. Furthermore, the follow up of controls for 4 to 10 years will allow to prospectively evaluate the occurrence of complications (ascites, encephalopathy, gastrointestinal bleeding, HCC, extra-hepatic cancer). All these data are of great interest to investigate the relationships between dietary and metabolic factors and the risk of HCC or occurrence of complications in cirrhotic patients.