Liens entre immunité des muqueuses et immunité antitumorale

par Marine Fidelle

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Laurence Zitvogel.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Immunologie des Tumeurs et Immunothérapie du Cancer (laboratoire) , Immunologie des tumeurs et immunothérapie (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    L'immunothérapie contre le cancer repose sur deux axes : (1) la réactivation des lymphocytes T préexistants qui ont été activés puis épuisés par le microenvironnement tumoral et (2) la création d'un nouveau répertoire de lymphocytes T ayant un TCR de grande affinité contre les antigènes tumoraux (néo-antigènes, antigènes contre les cellules souches ou autres). Il existe des biomarqueurs associés à la réponse clinique lors de traitement par anticorps monoclonaux bloquant les checkpoints inhibiteurs : un infiltrat important de TIL ou un immunoscore élevé mesurés dans les biopsies avant (ou pendant) le traitement ainsi qu'une signature IFN (Treg, IDO, PDL-1 expression par les cellules tumorales ou les cellules myéloides). Nos récents travaux ont montré l'impact de la composition du microbiote intestinal sur l'immunité systémique et tumorale. Nous avons postulé qu'il existe différents mécanismes coordonnés conduisant à la reprogrammation de l'infiltrat tumoral. Certains de nos travaux non publiés montrent que le microbiote intestinal active les cellules dendritiques et les lymphocytes T locaux qui impactent sur le thymus, la moelle osseuse et le lit de la tumeur (les ganglions drainants la tumeur) et la rate. Certains métabolites sécrétés par l'iléum et le colon sont retrouvés dans le plasma et le foie et peuvent avoir un impact sur le tonus immunitaire systémique. Le rôle des lymphocytes T résidents mémoire non recirculants et pouvant être spécifiques de commensaux reste à définir dans leur capacité à générer des lymphocytes T mémoire recirculants (activés dans les muqueuses) ayant une réponse immunitaire croisée avec des antigènes tumoraux au niveau des métastases et de la tumeur primaire. Nos objectifs sont donc de révéler les principaux mécanismes liants le microbiote des muqueuses au microenvironnement tumoral en étudiant les voies immunologiques et métaboliques.

  • Titre traduit

    Links between mucosal and tumoral immunity


  • Résumé

    Immunotherapy of cancer relies on two major pilars: reactivating preexisting T cells that have been either energized or exhausted in/by the TME, or creating a new T cell repertoire containing high affinity TCR recognizing relevant cancer antigens (whether neo-antigens or self-reactive stem cell antigens or others, see project 3). Indeed, biomarkers such as abundant TIL or high immunoscore of tumor beds in biopsies prior to (or best during) therapy as well as IFN signature (Treg, IDO, IFN-related gene products including PDL-1 expression by tumor or myeloid cells) have been associated with clinical success of ICBs. Based on our reported work showing that the gut microbiome composition impact on systemic and tumor immunity, we postulated that several coordinated mechanisms could be in play to account for the reprogrammation of tumor infiltrating cells. Our unpublished results unveil that the gut microbiota activates both local DC and T cell subsets that can impact on the thymus, on bone marrow, on tumor beds (and tumor draining lymph nodes) and spleen, and that certain metabolites can be secreted in ileum or the colon, found in plasma and liver thereafter and also impact on the general immune tonus. It is also unclear to what extent tissue resident T cells that do not migrate but maybe be commensal-specific, can be relayed by central memory T cells (primed in mucosae) that can recirculate, and traffic to distant metastases, and harboring a cross-reactivity with tumor antigens, to eradicate the tumors. So, our objectives are to unveil the main mechanistic links between gut mucosae and tumor microenvironment, screening immunological, & metabolic pathways at first.