Association entre dysfonction thyroïdienne et risque de cancers du sein et de la thyroïde chez la femme adulte

par Thi van trinh Tran

Projet de thèse en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Marie-Christine Boutron-ruault et de Neige Journy.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...) , en partenariat avec Centre de recherche en Epidemiologie et Santé des Populations (laboratoire) , Cancer et radiations (Epidémiologie des radiations, épidémiologie clinique et des survivants d'un cancer) (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    PROBLEMATIQUE SCIENTIFIQUE GENERALE La dysfonction thyroïdienne (hyperthyroïdie, hypothyroïdie) est une affection fréquente, en particulier chez les femmes de 40 ans et plus parmi lesquelles la prévalence est de 5 à 15 %, soit 5 à 10 fois plus élevée que chez les hommes [1, 2]. L'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie sont associées à un grand nombre de manifestations cliniques et comorbidités, notamment des troubles métaboliques, digestifs et comportementaux/mentaux, des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, une infertilité et d'autres troubles de la reproduction [3-6]. Des études récentes suggèrent que la dysfonction thyroïdienne serait également impliquée dans la cancérogenèse. Des études in vitro et in vivo ont montré qu'elles jouent un rôle dans la régulation de la prolifération des cellules cancéreuses via différents mécanismes biologiques tels que l'angiogenèse, l'immunoréactivité et la régulation des hormones sexuelles [7-11]. Plusieurs études épidémiologiques ont aussi mis en évidence une augmentation du risque de cancer du sein, de la thyroïde et d'autres tumeurs chez les femmes ayant une hyperthyroïdie et une diminution ou pas d'augmentation du risque de cancer chez les femmes ayant une hypothyroïdie, comparativement à des individus sans dysfonction thyroïdienne [12-17]. Néanmoins, ces études présentaient de nombreuses limites méthodologiques, notamment une taille de population d'étude trop limitée pour pouvoir étudier des sous-groupes de la population, des sous-types de cancers et des cancers relativement rares, et des données insuffisantes ou indisponibles sur les traitements reçus, les comorbidités associées, le recours au dépistage du cancer, les facteurs de risque liés au mode de vie, les facteurs reproductifs et les caractéristiques socio-économiques. Le rôle de la dysfonction thyroïdienne sur l'incidence de cancer, le diagnostic (tardif, précoce ou sur-diagnostic), l'agressivité et la survie après diagnostic reste très mal compris. Aucune recommandation de prévention et de dépistage de cancers parmi les femmes atteintes de dysfonction thyroïdienne n'existe donc à ce jour. Le projet de thèse bénéficiera d'informations détaillées et validées sur les caractéristiques sociodémographiques, les antécédents médicaux, les traitements, le mode de vie et d'autres facteurs de risque pour 273 500 femmes inclues dans la cohorte UK Biobank [18], ce qui constitue un cadre de recherche idéal pour étudier l'association entre dysfonction thyroïdienne et risque de cancers chez la femme adulte. Le projet devrait apporter des connaissances scientifiques nouvelles sur des facteurs de risque de cancer du sein et de la thyroïde, le rôle de la dysfonction thyroïdienne et des traitements associés dans le risque de cancer et, plus largement, l'impact de comorbidités préexistantes dans l'incidence de cancers, le diagnostic et la survie après diagnostic. OBJECTIFS SCIENTIFIQUES DE LA THESE L'objectif principal du projet de thèse est d'évaluer l'association entre la dysfonction thyroïdienne et le risque de cancer du sein et de la thyroïde chez la femme adulte. Les objectifs spécifiques sont les suivants : 1. Estimer l'association entre la dysfonction thyroïdienne et l'incidence, la mortalité et la survie après diagnostic pour le cancer du sein ; 2. Estimer l'association entre la dysfonction thyroïdienne et l'incidence, la mortalité et la survie après diagnostic pour le cancer de la thyroïde ; 3. Etudier la relation entre les dosages biologiques d'hormones thyroïdiennes et l'incidence de cancer du sein ainsi que la survie après diagnostic.   TRAVAUX PROJETES - METHODES & MOYENS La thèse sera réalisée à partir des données de la cohorte britannique UK Biobank (http://www.ukbiobank.ac.uk/). Cette cohorte inclut plus de 500 000 individus dont 273 500 femmes âgées entre 40 et 69 ans à l'inclusion entre 2006 et 2010. Les caractéristiques sociodémographiques, les antécédents médicaux personnels et familiaux, les traitements reçus, l'indice de masse corporel, le mode de vie (alimentation, activité physique, consommation d'alcool et tabagisme) et les facteurs reproductifs (nombre d'enfants, âge à la ménopause, utilisation de traitement hormonal substitutif, etc.) ont été recueillis à l'inclusion par auto-questionnaire, entretiens avec des enquêteurs et visites médicales. Des prélèvements biologiques (dont échantillons de sang) ont aussi été réalisés à l'inclusion pour l'ensemble des participants. Les dosages d'hormones thyroïdiennes réalisés pour l'ensemble de la population seront prochainement mis à disposition par la UK Biobank. Les participants sont suivis grâce aux bases de données hospitalières et celles du National Health Service regroupant les registres nationaux de cancer (établis depuis 1958) et les données de mortalité (statut vital, causes de décès et émigration). En septembre 2016, 46 200 femmes avaient été diagnostiquées avec une pathologie tumorale maligne (cas prévalents à l'inclusion ou incidents après inclusion), dont 13 810 avec un cancer du sein et 460 avec un cancer de la thyroïde (excluant les tumeurs bénignes, in situ ou de malignité indéterminée). Depuis l'inclusion en 2006-2010, 730 décès par cancer du sein ont été enregistrés (données non publiées pour le cancer de la thyroïde sur le site web UK Biobank). Le projet d'étude a déjà été accepté par le comité scientifique de la UK Biobank (accord n°35032), ce qui signifie que nous avons les accords administratifs et éthiques pour utiliser les données aux fins de recherche énoncées dans le projet de thèse [18]. Le financement étant aussi prévu pour l'extraction des données, les données devraient donc être à disposition du/de la doctorant(e) dès le démarrage de la thèse. Le/la doctorant(e) réalisera les activités suivantes : - Revue bibliographique sur la relation entre dysfonction thyroïdienne, traitements et comorbidités et incidence, survie, mortalité par cancers du sein et de la thyroïde ; - Classification des traitements de la dysfonction thyroïdienne et des comorbidités associées à partir des données de questionnaires et hospitalières ; - Identification des facteurs confondants, modifiants et médiateurs potentiels et identification de méthodes statistiques appropriées pour les analyses d'interaction et de médiation ; - Analyse statistique de l'association entre incidence, mortalité et survie après diagnostic pour les cancers du sein et de la thyroïde, et antécédents de dysfonction thyroïdienne, traitements de la dysfonction thyroïdienne (opothérapie substitutive, antithyroïdiens, iode radioactive) et comorbidités associées ; - Analyses statistiques de l'association entre les dosages biologiques d'hormones thyroïdiennes et l'incidence de cancer du sein, les facteurs pronostiques (stade, grade, etc.) et la survie après cancer, permettant d'étudier la nature des relations dose-réponse incluant des dysfonctions thyroïdiennes subcliniques; - Estimation de risques attribuables dans la population générale ; - Rédaction et soumission d'articles scientifiques en anglais et communications en congrès nationaux et/ou internationaux ; - Rédaction du mémoire de thèse Les analyses statistiques seront basées sur des modèles de survie avec variables dépendantes du temps et des modèles de régression logistique. Les analyses seront faites selon le stade au diagnostic, le type histologique et le grade de la tumeur. Une part importante des travaux sera consacrée à l'investigation d'effets modifiants et médiateurs potentiels en fonction des traitements reçus et des comorbidités associées à la dysfonction thyroïdienne, basée sur des diagrammes causaux définis à partir de la littérature scientifique et des mesures d'association estimées dans la population d'étude. Le/la doctorant(e) étudiera également les interactions potentielles entre la dysfonction thyroïdienne et les facteurs démographiques, socioéconomiques et hormonaux. Le/la doctorant(e) sera aussi impliqué(e) dans des analyses portant sur d'autres types de cancer que le sein et la thyroïde qui seront réalisées par l'équipe d'accueil. Les travaux seront réalisés au Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (CESP, INSERM U1018) dans le cadre d'une collaboration entre l'équipe « Cancer et radiations » et l'équipe « Générations et santé ». Les travaux relatifs au cancer de la thyroïde seront aussi réalisés en collaboration avec le laboratoire d'épidémiologie des rayonnements ionisants (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, Radiation Epidemiology Branch) du National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis, dans le cadre d'une collaboration

  • Titre traduit

    Thyroid dysfunction and risk of breast and thyroid cancers among adult women


  • Résumé

    CONTEXT AND SCIENTIFIC BACKGROUND Thyroid dysfunction (hyperthyroidism, hypothyroidism) is a frequent condition in women aged 40 years and more among whom the prevalence is 5-15% (in iodine-replete communities), which is 5-10 times higher than in men [1, 2]. Both hyperthyroidism and hypothyroidism are associated with a broad range of clinical manifestations and comorbidities, including metabolic, digestive and behavioral/mental disorders, cardiovascular and cerebrovascular diseases, infertility and other reproductive disorders [3-6]. Recent studies have suggested that thyroid dysfunction may also be involved in carcinogenesis. In vitro and in vivo studies have showed that thyroid hormones play a role in regulating cancer-cell proliferation through various biological mechanisms including angiogenesis, immunoreactivity, and regulation of sex hormones [7-11] . Several epidemiological studies have also reported an increased risk of thyroid, breast and other tumors associated with hyperthyroidism, but unchanged or decreased cancer risks with hypothyroidism [12-17], as compared to individuals with no thyroid dysfunction. However, these studies had a number of methodological limitations, including too small sample sizes to investigate population subgroups, tumor subtypes and relatively rare cancers, and insufficient or lacking information on treatments, comorbidities, cancer screening behaviors and lifestyle, reproductive and socio-economic characteristics. The role of thyroid dysfunction in cancer incidence, detection (late, early or over diagnosis), aggressiveness and survival after diagnosis remains thus poorly understood. Consequently, no specific recommendations or guidelines for cancer prevention and screening among women with thyroid dysfunction currently exist. The thesis project will benefit from detailed and validated information on sociodemographic characteristics, medical history, treatments and lifestyle and other risk factors for 273,500 women included in the UK Biobank cohort [18], providing an ideal research setting to investigate the association between thyroid dysfunction and cancer risks in women. The project should provide new evidence on risk factors of thyroid and breast cancers, the role of thyroid dysfunction in cancer risk of and, more generally, the impact of comorbidities in cancer incidence, detection and survival. SCIENTIFIC OBJECTIVES OF THE THESIS PROJECT The main objective of the thesis project is to evaluate the association between thyroid dysfunction and the risk of breast and thyroid cancers among women. The specific aims are as follows: - To evaluate the association between thyroid dysfunction and incidence, mortality and survival of breast cancer; - To evaluate the association between thyroid dysfunction and incidence, mortality and survival of thyroid cancer; - To evaluate the relation between thyroid hormone levels and breast cancer incidence and survival. MATERIAL & METHODS The thesis project will be based on data from the UK Biobank cohort (http://www.ukbiobank.ac.uk/). This cohort includes more than 500,000 individuals of which 273,500 women aged in 40-69 years at inclusion in 2006-2010. For all participants, sociodemographic characteristics, personal and family medical history, treatments, body mass index, lifestyle (diet, physical activity, alcohol consumption, and smoking) and reproductive (e.g. parity, age at menopause, use of hormone replacement therapy) factors were collected at inclusion by self-reported questionnaires, verbal interviews with trained staff and medical visits. Biological samples (including blood samples) were also collected at inclusion for all participants. Measurement of thyroid hormone levels for all participants should be subsequently released by the UK Biobank investigators. The participants are followed through hospital databases and National Health Service databases, including the national cancer registries (established since 1958) and mortality data (vital status, causes of death, and emigration status). By September 2016, 46,200 women were diagnosed with a malignant disease (considering prevalent cases and incident cases altogether), of whom 13,810 and 460 with respectively breast and thyroid cancer (excluding benign and in situ tumors and those with unspecified/undefined behavior). Since enrollment in the cohort in 2006-2010, 730 deaths from breast cancer have occurred (the number of deaths is not provided at the UK biobank website for thyroid cancer). The project has already been approved by the UK biobank Coordinating Center (approval n°35032) and meets the UK Biobank's Ethics & Governance Framework and Access Criteria [18]. With funding already planned, data should be provided to the PhD student at the start of her/his thesis. The activities of the PhD student will cover: - Review of the scientific literature ; - Definition of algorithms for classification of comorbidities and treatments for thyroid dysfunction or comorbidities based on hospital in-patient data, questionnaires and verbal interviews; - Investigation of potential confounding, modifying and mediating factors and identification of appropriate statistical methods to investigate potential modifying and mediating effects; - Statistical analyses of the associations between incidence, mortality and survival of breast and thyroid cancers and prior diagnosis of thyroid dysfunction, subsequent treatments (i.e. thyroid hormone replacement, antithyroid drugs, radioactive iodine) and associated comorbidities; - Statistical analyses of the association between thyroid hormone levels and incidence, prognosis factors (e.g. stage, grade) and survival for breast cancer, and investigation of the shape of the dose-response relationships including subclinical thyroid dysfunction; - Estimation of population-attributable risks in the general population; - Drafting and submission of scientific articles (in English) and communications in national and/or international conferences - Writing the PhD thesis. The statistical analyses will be based on proportional hazards models with time-dependent variables and logistic regression models. The analyses will consider the stage at diagnosis, histological subtypes and tumor grade. An important part of the thesis will be dedicated to the investigation of modifying and mediating effects by treatments and comorbidities related to the thyroid dysfunction, using casual diagrams which will be defined from the scientific literature and associations estimated in the study population. The PhD student will also study potential interactions between thyroid dysfunction and demographic, socioeconomic and hormonal factors. She/he will be also involved in analyses focusing on cancer types other than breast and thyroid tumors that will be performed by the working group. The thesis project will be conducted at the Centre for research in Epidemiology and Population health (CESP, INSERM U1018) within the framework of a collaboration between the « Cancer and radiations » and « Health across Generations » groups. The study about thyroid cancer will also be performed in collaboration with the radiation epidemiology branch (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, Radiation Epidemiology Branch) of the National Cancer Institute, Bethesda, United States.