Caractérisation de l'impact des acides nucléiques cytosoliques sur la polarisation des macrophages M1/M2

par Johanna Marines

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Nadine Laguette et de Karima Kissa.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGH - Institut de Génétique Humaine (laboratoire) et de Bases Moléculaires de l'Inflammation Associée au Cancer (equipe de recherche) depuis le 01-11-2018 .


  • Résumé

    A ce jour, une inflammation résiduelle a été détectée chez tous les patients cancéreux et cette inflammation chronique corrèle avec un mauvais pronostic. Par leur présence massive au sein des tumeurs, les macrophages contribuent de façon importante à la production de cytokines inflammatoires et facteurs de croissance dans le microenvironnement tumoral. Les recherches récentes et la littérature mettent en évidence que les macrophages peuvent se différencier en plusieurs sous-types distincts en réponse aux stimuli extérieurs : principalement les macrophages M1 dits « classiques » et les macrophages M2 dits « alternatifs ». L'infiltration des tumeurs par les macrophages M1 corrèle avec une meilleure survie des patients tandis que les macrophages M2 favorisent le développement tumoral, l'angiogenèse et la dissémination métastatique. Les mécanismes moléculaires conduisant à la polarisation M1 ou M2 ont été largement étudiés dans différents contextes mais le rôle joué par le microenvironnement demeure peu connu. En particulier, le rôle de la voie cGAS-STING, de reconnaissance des acides nucléiques cytosoliques dans la polarisation macrophagique demeure mal établi. Or, cette voie apparaît comme jouant un rôle déterminant dans l'inflammation associée au cancer. Dans ce contexte, le but de ce projet de thèse est d'étudier les interactions entre les cellules tumorales et les macrophages. Ce projet vise à explorer les voies récemment décrites de l'immunité innée (voie STING-cGAS) dans la polarisation macrophagique et le devenir tumoral. Pour mener à bien ce projet, intégrant le microenvironnement tumoral, nous utiliserons des modèles in vitro (développés par l'équipe de recherche du Dr. Nadine Laguette) et in vivo chez le poisson zèbre (développés par AZELEAD). Le poisson zèbre est est un modèle de choix pour l'étude de nombreuses pathologies, notamment en raison de sa transparence à l'état embryonnaire qui permet une imagerie in vivo des processus biologiques à haute résolution. De plus il est aujourd'hui reconnu comme étant un excellent modèle d'étude pour l'immunité innée. Le projet s'articulera autour des 3 axes de recherche suivants : - Caractérisation des acides nucléiques et étude de leur impact sur la polarisation des macrophages. - Modélisation des mécanismes de détection des acides nucléiques dans les différents sous-types de macrophage. - Analyse des conséquences de la détection des acides nucléiques cytosoliques sur la tumorigénèse dans le modèle zebrafish. A terme, ce projet permettra de déterminer les mécanismes moléculaires de la réponse immunitaire innée liée aux acides nucléiques inflammatoires au sein de microenvironnements complexes afin de permettre l'identification de nouvelles cibles pharmacologiques pour prévenir l'inflammation.

  • Titre traduit

    Characterization of the impact of cytosolic nucleic acids on the polarization of M1 / ​​M2 macrophages


  • Résumé

    Residual inflammation has been detected in all cancer patients and this chronic inflammation correlates with a poor prognosis. By their massive presence in tumors, macrophages play an important role in the production of inflammatory cytokines and growth factors in the tumor microenvironment. Recent research and literature show that macrophages can differentiate into several subtypes in response to external stimuli: M1 macrophages and M2 macrophages. Tumor infiltration by M1 macrophages correlates with better patient survival, while M2 macrophages promote tumor development, angiogenesis, and metastatic dissemination. The molecular mechanisms leading to M1 or M2 polarization have been widely studied in different contexts but the role played by the microenvironment remains relatively unknown. In particular, the role of the cGAS-STING pathway in macrophage polarization remains unclear. However, this path appears to play a determining role in inflammation associated with cancer. In this context, the aim of this thesis project is to study the interactions between tumor cells and macrophages. This project aims to explore the recently described pathways of innate immunity (STING-cGAS pathway) in macrophage polarization and tumor fate. To carry out this project, integrating the tumor microenvironment, we will use in vitro models (developed by Dr. Nadine Laguette's research team) and in vivo models in zebrafish (developed by AZELEAD). The zebrafish is a model of choice for the study of many pathologies, in particular because of its embryonic transparency that allows in vivo imaging of high resolution biological processes. Moreover, it is now recognized as an excellent study model for innate immunity. The project will focus on the following 3 research areas: - Characterization of nucleic acids and study of their impact on the polarization of macrophages. - Modeling of nucleic acid detection mechanisms in different macrophage subtypes. - Analysis of the consequences of the detection of cytosolic nucleic acids on tumorigenesis in the zebrafish model. In the long term, this project will determine the molecular mechanisms of the innate immune response linked to inflammatory nucleic acids in complex microenvironments in order to identify new pharmacological targets to prevent inflammation.