Etude du rôle du TGF-β dans le contrôle de la réactivité des lymphocytes T contre les antigènes tumoraux de faible affinité

Study of the role of TGF-β in the anti-tumor response of CD8 T cells

• Auteur / Autrice : Ossama Labiad
• Direction : Julien C. Marie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 22/02/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadège Bercovici, Eric Tartour, Christophe Caux, Claire Hivroz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadège Bercovici, Eric Tartour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Affinité chimique

Système immunitaire

Tumeurs

Lymphocytes T

Mots clés libres

Lymphocytes T CD8

Lymphocytes T régulateurs

TGF-β

Itgavβ8

TCR

Affinité

CD8 T cells

Regulatory T cells

Itgavβ8

TCR

TGF-β

Affinity

Résumé

Les tumeurs solides mettent en place un grand nombre de stratégies afin de contourner le système immunitaire et se maintenir dans l'organisme. Parmi cet arsenal, la cytokine Transforming Growth Factor beta (TGF-β) est considéré comme un des acteurs les plus puissant, notamment sur les lymphocytes T CD8. Ce polypeptide, abondant au sein des tumeurs, est sécreté sous forme inactive, sans capacité de liaison à son récepteur. L'objectif de mon travail de thèse a été double. (i) Comprendre comment l'activation du TGF-β a lieu au sein du micro-environement tumoral et (ii) comprendre l'action du TGF-β sur les lymphocytes T CD8 intra tumoraux. Ainsi, nos travaux démontrent que l'activation du TGF-β est principalment dépedante des lymphocytes T régulateurs (Trégs) qui expriment l'intégrine αvβ8. Par cette intérgrine, les Trégs active le TGF-β produit par les cellules cancéresues et stocké sur la matrice extracellulaire de la tumeur. Cette activation entraine une perte des fonctions cytotoxiques des lymphocytes T CD8 due à une augmentation du seuil d'activation du TCR en réponse aux complexes CMH-I/peptide. La signalisation du TGF-β favorise la forme inactive de LCK, protéine régulatrice de la signalisation du TCR et donc la réponse des lymphocytes T CD8 contre les antigènes tumoraux de faible affinité. Ainsi, ces travaux de thèse ont permis de mettre en évidence une coopération inattendue entre les Trégs et les cellules cancéreuses, qui, via l'activation du TGF-β, influence l'amplitude de la réponse anti-tumorale des lymphocytes T CD8 contre les antigènes tumoraux.

Solid tumors implement a large number of strategies to bypass the immune system and maintain themselves in the body. Among this arsenal, the cytokine Transforming Growth Factor beta (TGF-β) is considered to be one of the most powerful players, especially on CD8 T lymphocytes. This polypeptide, abundant in tumors, is secreted in an inactive form, without the ability to bind to its receptor. The objective of my thesis work was twofold: (i) to understand how TGF-β activation takes place in the tumor microenvironment and (ii) to understand the action of TGF-β on intra-tumoral CD8 T cells. Thus, our work demonstrates that TGF-β activation is primarily dependent on regulatory T cells (Tregs) that express the αvβ8 integrin. Through this integrin, Tregs activate TGF-β produced by cancer cells and stored on the extracellular matrix of the tumor. This activation leads to a loss of cytotoxic functions of CD8 T cells due to an increase in the threshold for TCR activation in response to MHC-I/peptide complexes. TGF-β signaling promotes the inactive form of LCK, a regulatory protein of TCR signaling and thus the CD8 T cell response against low affinity tumor antigens. Thus, this dissertation work revealed an unexpected cooperation between Tregs and cancer cells, which, via TGF-β activation, influences the magnitude of the anti-tumor response of CD8 T cells against tumor antigens.