Hydrocéphalie et déficits auditifs: une racine moléculaire commune

par Shri vidhya Seshadri Srinivasan

Projet de thèse en Neurosciences

Sous la direction de Mireille Montcouquiol et de Stéphane Oliet.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Piazza (laboratoire) et de Polarite Planaire et Plasticite (equipe de recherche) depuis le 08-11-2018 .


  • Résumé

    En 2013, nous avons identifié une nouvelle voie de signalisation de la polarité planaire, que nous avons appelé voie PCP dépendante des protéines-G (Ezan et al., Nat Cell Biol, 2013; Ezan & Montcouquiol, Semin Cell Dev Biol., 2013), qui est aussi connue comme voie non-canonique des protéines G. Cette voie de signalisation contrôle la division asymétrique des cellules épithéliale ou neuronales, un mécanisme crucial pour le devenir/la destinée cellulaire (see di Pietro F, Echard A, Morin X. EMBO Rep. 2016 17:1106-30). Notre étude mettait à jour une nouvelle fonction pour cette voie dans le contrôle de la position du cil primaire à la surface des cellules auditives postmitotiques, un de nos modèles d'étude. Plus récemment, nous avons démontré l'implication de cette voie dans des surdités liées a la maturation des cellules ciliées de l'oreille interne, mais plus globalement dans une pathologie rare affectant également le développement du système nerveux (agénésie du corps calleux) (Mauriac et al., Nat Comm, 2017). En identifiant les bases moléculaires de la pathologie, nous avons identifié une troisième fonction cellulaire pour cette voie de signalisation, et démontré que des mécanismes similaires conduisaient a des déficits sensoriels et du système nerveux central. Plus globalement, nos 2 études ont non seulement identifié de nouvelles fonctions pour la voie PCP dépendante des protéines-G, mais également montrées que cette vois contrôle à la fois la dynamique du cytosquelette d'actine ET de tubuline, dans des cellules mitotiques ET postmitotiques. Pour ce nouveau projet, nous proposons d'étudier un nouveau complexe de la polarité, le complexe Crumbs, impliqué dans certaines hydrocéphalies humaines, et qui pourrait contrôler de façon très précoces la mise en place de la voie PCP dépendante des protéines-G. Notre projet propose d'explorer cette hypothèse en particulier grâce à l'utilisation de modèles transgéniques murins et leur étude phénotypique (oreille et cerveau) par diverses approches d'imagerie (confocal, sted, palm) et fonctionnelles. Nous nous intéresserons également à des aspects plus moléculaires, cellulaires et biochimiques, afin de comprendre comment une perturbation de cette voie de signalisation affecte la dynamique du cytosquelette, une des cibles majeure de la voie de la polarité planaire. Les résultats de notre projet conduiront à l'identification d'une nouvelle famille de gènes candidats pour les surdités, à l'élucidation du mécanisme moléculaire d'une maladie rare et à déchiffrer des nouveaux réseaux protéiques au carrefour entre la polarité apico-basale et la polarité planaire.

  • Titre traduit

    Hydrocephalus and hearing defects: a common molecular root


  • Résumé

    In 2013, we identified a new Planar Cell Polarity (PCP) pathway that we called G-protein-dependant PCP pathway, also known as non-canonical G-protein pathway (Ezan et al. Nat Cell Biol, 2013; Ezan & Montcouquiol, Semin Cell Dev Biol, 2013), and is also known as canonical G protein. This pathway is known to control the asymmetric cell division of epithelial or neuronal cells, a mechanism that is crucial for cell fate (see di Pietro F, Echard, Morin X. EMBO Rep. 2016 17:1106 - 30). Our study uncovered a new function for this pathway in the control of the position of the primary cilium at the surface of postmitotic auditory cells, one of our tissue models. More recently, we have shown that mutation in this pathway leads to deafness, but more globally to a rare disease combining developmental inner ear and brain defects (corpus callosum agenesis) (Mauriac et al., Nat Comm, 2017). With the identification of the molecular basis of the rare disease, we identified a third cellular function for this pathway (on actin dynamics), and demonstrated that similar mechanisms were driving sensory and central nervous system deficits. More generally, our 2 studies have not only identified new functions for the G-protein-dependant PCP pathway, but also shown that it controls both actin and tubulin dynamics, in cells mitotic and postmitotic cells. For this new project, we want to study a new polarity complex, the Crumbs complex, that is involved in some human hydrocephalies, and who could control the early activation/recruitment of the G-protein-dependant PCP pathway. Our project proposes to explore this hypothesis through the use of transgenic mouse models and their phenotypic study (ear and brain), by various imaging (confocal, sted, palm) and functional approaches. We look also at molecular, cellular, and biochemical aspects in order to understand how a disturbance of this signalling pathway affects the dynamics of the cytoskeleton, a major target of the PCP pathway. The results of our project will lead to the identification of a new family of candidate genes for deafness, to the elucidation of the molecular mechanism of a rare disease and decipher new protein networks important for neuropithelium development.