Effets immunologiques des nouvelles thérapies dans le cancer mammaire : l'éribuline et les inhibiteurs de cdk4/6

par Fanny Ledys

Projet de thèse en Pharmacie

Sous la direction de Sylvain Ladoire.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) , en partenariat avec Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon) (laboratoire) depuis le 01-11-2018 .


  • Résumé

    Le cancer du sein est le 2ème cancer le plus fréquent et la 3ème cause de mortalité par cancer en France. La survie s'est améliorée au cours du temps du fait d'une plus grande précocité du diagnostic et des progrès thérapeutiques. Les femmes atteintes de cancer du sein de stade IV ou métastatique peuvent être traitées par différents types de thérapies : la chirurgie, la radiothérapie, l'hormonothérapie, la chimiothérapie, les thérapies ciblées voire la combinaison de celles-ci. L'éribuline, dernière drogue de chimiothérapie mise sur le marché dans cette pathologie, a démontré un bénéfice réel en termes de survie globale par rapport aux autres chimiothérapies conventionnelles utilisées. Ce traitement cible le fuseau mitotique inhibant ainsi la polymérisation des microtubules et provoquant la mort cellulaire par apoptose. Les inhibiteurs du cycle cellulaire retrouvent aujourd'hui un regain d'intérêt grâce aux inhibiteurs de CDK4/6, nouvelles thérapies innovantes utilisées dans les cancers du sein métastatiques RH+ HER2-. Ceux-ci réduisent la prolifération cellulaire et bloquent la progression du cycle en phase G1 à S. L'étude du lien entre système immunitaire et thérapie anticancéreuse a montré un intérêt majeur dans la compréhension du développement, de la progression et de la réponse tumorale à un traitement. L'objectif de ma thèse sera donc de caractériser les effets immunologiques de ces thérapeutiques par des expériences in vitro puis in vivo. Nous évaluerons entre autres : les marqueurs de mort immunogène, le recrutement des cellules cytotoxiques (CD8, NK) ainsi que la modulation des réponses immunosuppressives (lymphocytes T régulateurs, cellules myéloïdes immunosuppressives, macrophages). En fonction de l'impact immunologique de ces deux drogues, nous testerons des associations avec l'immunothérapie dans le but de potentialiser leurs effets sur le système immunitaire et traiter plus efficacement les patientes atteintes de cancer du sein.

  • Titre traduit

    Immunological effects of new therapies in breast cancer: eribulin and cdk4/5 inhibitors


  • Résumé

    Breast cancer is the second most common cancer and the third leading cause of cancer death in France. Survival has been improved due to earlier diagnosis and therapeutic progress. Women with stage IV or metastatic breast cancers can be treated with different types of therapies: surgery, radiotherapy, hormonotherapy, chemotherapy, targeted therapies or combinations of these therapies. Eribulin, the latest chemotherapy drug placed on the market in this pathology, was shown to have a real benefit in terms of overall survival compared to other conventional chemotherapies. This treatment targets the mitotic spindle thereby inhibiting the polymerization of microtubules and leading to apoptotic cell death. Cell cycle inhibitors are now regaining interest thanks to CDK4/6 inhibitors, new advanced therapies used in RH+ HER2- metastatic breast cancers. These inhibitors reduce cell proliferation and block the progression of the G1 to S phase cycle. The study of the link between the immune system and anticancer therapy is of major interest to understand development, progression and tumor response to a specific treatment. The goal of my thesis is to characterize the immunological effects of these therapeutics by in vitro and in vivo experiments. We will evaluate: immunogenic death markers, recruitment of cytotoxic cells (CD8, NK) and modulation of immunosuppressive responses (regulatory T lymphocytes, immunosuppressive myeloid cells, macrophages). Depending on the immunological impact of these two drugs, we will test associations with immunotherapy in order to potentiate their effects on the immune system and treat breast cancer more efficiently.