Stabilité des fourches de réplication et resistances aux inhibiteurs des PARP

par Marton Kovacs

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Raphael Ceccaldi.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Génétique et biologie des cancers (laboratoire) et de Institut Curie (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Les carcinomes ovariens de haut grade et les carcinomes mammaires triple-négatifs sont associés à une létalité importante. Plus de la moitié de ces cancers présentent un défaut de la recombinaison homologue (RH), ce qui leur confère une hypersensibilité aux inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi). Néanmoins, le bénéfice de ces molécules reste limité par l'acquisition fréquente de résistances au cours du traitement. Afin d'améliorer le pronostic des patientes présentant une tumeur du sein ou de l'ovaire RH-déficiente (RHD), il est donc déterminant de mieux comprendre les bases moléculaires de la résistance aux PARPi et de développer des stratégies thérapeutiques alternatives. Récemment, la gestion du stress réplicatif est apparue comme un processus central dans la réponse aux PARPi, la stabilisation des fourches de réplication pouvant induire une résistance à ces composés. Les réponses moléculaires au stress réplicatif restent mal caractérisées, notamment dans les cellules RHD. Le but de ce projet est de découvrir, via deux approches indépendantes, de nouveaux mécanismes de stabilisation des fourches de réplication et de résistance aux PARPi dans les tumeurs RHD. A terme, ce travail permettra d'identifier de nouveaux marqueurs de réponse aux PARPi et de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement personnalisé des tumeurs RHD.

  • Titre traduit

    Replication fork stability and PARPi resistance in cancer


  • Résumé

    Replication fork stability and resistance to PARP inhibitors in homologous recombination-deficient tumors. Ovarian carcinomas (OCs) and basal-like breast carcinomas (BLBCs) are associated with a high lethality and mortality. Large-scale genomic studies estimate that half of OCs and BLBCs have alterations in homologous recombination (HR)-dependent DNA repair, which are correlated with sensitivity to certain types of chemotherapeutics such as inhibitors of the poly (ADP-ribose) polymerase (PARPi). However, while initially sensitive to PARPi, HR-deficient (HRD) cancers eventually develop resistance, which greatly reduce patients' survival. Thus, there is a critical need to understand the mechanisms underlying this resistance and to develop alternative curative options. During the last decade, a number of mechanisms restoting HR capacities and thus inducing resistance to PARPi have been described. Just last year, replication fork (RF) stability came into the spotlight and emerged as a new central mechanism of PARPi resistance in HRD cells. However, little is known about the molecular pathways that control genomic stability at stalled RFs. Here we will employ two independent strategies to uncover new mechanisms of RF stabilization and PARPi resistance in HRD tumors. This work will have important translational applications, as it will allow the identification of new predictors of PARPi resistance/sensitivity and eventually provide new drug targets which could improve the tailored treatment of HRD tumors.