Modélisation la Bronchopathie Pulmonaire Obstructive Chronique (BPCO) par les cellules pluripotentes induites (iPS)

par Mathieu Fieldes

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de John De Vos et de Saïd Assou.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) , en partenariat avec IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires (laboratoire) et de Genome and stem cell plasticity in development and ageing. (equipe de recherche) depuis le 31-08-2018 .


  • Résumé

    La Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), 3ème cause de mortalité dans le monde touche 4 à 16% de la population en France. L'âge, le tabac, les épisodes respiratoires dans la petite enfance en sont les principaux facteurs de risque. Les mécanismes physiopathologiques restent incompris du fait des différentes trajectoires de la maladie notamment pédiatrique. Les modèles actuels utilisés pour mimer la BPCO comportent des inconvénients majeurs (i) le modèle murin présente des discordances fonctionnelles avec la pathologie humaine (ii) les cellules épithéliales primaires bronchiques humaines (HBEC) en interface air-liquide (ALI) ne permettent pas d'investiguer les racines pédiatriques. De plus, la quantité limitée d'épithélium généré est incompatible avec un criblage à grande échelle. En cela, la différenciation des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) en épithélium bronchique offre une source cellulaire illimitée permettant la modélisation du développement précoce de la maladie. L'épithélium bronchiolaire étant une des premières barrières aux agressions du tabac, il apparait comme le chef d'orchestre de la maladie. Ainsi, je testerai l'hypothèse d'une « signature » épithéliale spécifique de la BPCO en modélisant l'épithélium bronchique de patients fumeurs sains (Groupe 1) et de patients fumeurs BPCO sévère (groupe 2) à partir d'IPSC. Le modèle HBECs en ALI généré pour chacun des patients sera notre référence. Les modifications induites par le tabac seront étudiés dans les deux modèles par analyse des données de transcriptome. Une analyse bio-informatique permettra de prioriser les candidats à explorer. Notre approche vise ainsi à développer un modèle robuste qui permettra (i) de mieux comprendre les mécanismes en cause dans la susceptibilité au tabac (ii) d'investiguer les racines pédiatriques de la maladie (iii) d'envisager des criblages pharmacologiques à large échelle pour identifier des traitements de la BPCO.

  • Titre traduit

    Modeling Chronic Obstructive Pulmonary Bronchopathy (COPD) by Induced Pluripotent Cells (iPS)


  • Résumé

    Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), the third leading cause of death in the world accounts for 4 to 16% of the population in France. Age, smoking, respiratory events in early childhood are the main risk factors. Pathophysiological mechanisms remain misunderstood because of different trajectories especially pediatric ones. COPD modeling currently used appears perfectible (i) murine model because of functional discrepancies with human disease (ii) air-liquid interface culture (ALI) of human bronchial primary epithelial cells (HBECs) because of inability to mimic pediatric roots. Moreover, limited amount of epithelia generated is not consistent with large scale screening. The differentiation of Induced Pluripotent Stem Cells (iPSC) into bronchial epithelia provide an unlimited cellular source allowing the modelling of early stage development disease. The bronchiolar epithelium is one of the first barriers to tobacco toxicity and appears to be the disease conductor. Our hypothesis holds that there is a specific epithelial COPD "signature". So, I will model bronchial epithelium with IPSCs generated from healthy smoking patients (Group 1) and patients with severe COPD (group 2). The generation of bronchial epithelium from iPSC generated for these two groups will permit to investigate the cigarette extract epithelial toxicity. HBEC model in ALI generated for each patient will be taken as reference. Modifications induced by tobacco will be studied in both models by analysis of transcriptome data. A bioinformatic analysis will prioritize candidates to explore. Our approach aims to (i) better understand mechanisms involved in tobacco susceptibility (ii) investigate the pediatric trend of the disease (iii) permit large scale drug screening in order to identify new treatments.