Une nouvelle immunothérapie ciblant TNFR2 associée à une normalisation vasculaire pour le traitement des cancers digestifs

par Anaïs Debesset

Projet de thèse en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de José Cohen et de Ilaria Cascone.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....) , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de Eq 21 - Immunopathologie rénale et transplantation (equipe de recherche) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Le ciblage des verrous immuns (checkpoint inhibitors, CPIs) inhibant les réponses immunitaires représente une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement des cancers. Les CPIs induisent un bénéfice de survie remarquable dans les mélanomes et le cancer du poumon mais sont inefficaces dans la plupart des cancers digestifs. Notre compréhension des mécanismes responsables de la sensibilité tumorale ou de la résistance à l'immunothérapie reste encore incomplète. La réponse aux immunothérapies semble être conditionnée par au moins trois facteurs principaux: (i) la présence de lymphocytes T CD8 infiltrant la tumeur (TIL) et présentant une activité cytolytique, (ii) l'importance des mutations et la charge des néoantigènes, et (iii) l'expression de PD-L1 particulièrement dans les approches visant à bloquer la voie PD-1 / PD-L1. Selon le profil histologique en TIL, les tumeurs sont classées en « inflammatoires » ou « non inflammatoires ». Les données précliniques et cliniques suggèrent que seuls les patients présentant des tumeurs inflammatoires à cellules T répondent à une monothérapie par CPIs. Ainsi, les thérapies combinées visant à favoriser le recrutement et l'activation des TIL sont nécessaires pour induire un effet anti-tumoral dans les tumeurs non enflammées. Parmi les mécanismes responsables de l'exclusion des cellules T et / ou de l'évasion immunitaire tumorale, les cellules immunosuppressives, à savoir les cellules T régulatrices (Treg), les cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) et les cellules souches mésenchymateuses (MSC) jouent un rôle majeur. Un autre paramètre essentiel est que les vaisseaux tumoraux présentent une structure et une fonction anormales avec une organisation chaotique. Dans les tumeurs avec un stroma abondant tel que l'adénocarcinome ductal pancréatique (PDAC), les vaisseaux sont comprimés en raison de la forte pression interstitielle exercée par la matrice extracellulaire. Tous ces facteurs conduisent à une mauvaise perfusion de la tumeur conduisant à une altération de l'apport en oxygène, en nutriments mais aussi en molécules thérapeutiques. Cela contribue à la promotion de la croissance du cancer, à la formation de métastases, à la résistance au traitement. Dans ces cancers digestifs, nous souhaitons évaluer des approches thérapeutiques combinées innovantes ciblant (i) le récepteur 2 du TNF (TNFR2) et (ii) la vascularisation tumorale. En effet, TNFR2 est principalement exprimé par des cellules immunitaires (Treg et MDSC), les cellules endothéliales et certaines tumeurs. Notre publication récente montre une inhibition complète in vivo de l'activité des Treg si la voie TNF/TNFR2 est bloquée et une croissance tumorale réduite dans un modèle murin de PDAC (données préliminaires présentées dans le projet scientifique). Un autre concept émergeant soutient que la normalisation des vaisseaux tumoraux favoriserait l'accès dans la tumeur des molécules thérapeutiques et des cellules immunitaires. Nous avons récemment identifié le N6L, un antagoniste de la nucléoline, comme molécule bloquant la croissance tumorale et normalisant la vascularisation tumorale. Objectifs. L'objectif général de notre projet est de bloquer l'activation TNF-dépendante des Treg en ciblant TNFR2 comme une nouvelle cible thérapeutique. L'effet du blocage de la voie TNF/TNFR2 sur la croissance tumorale sera testée seul ou en combinaison avec d'autres ICIs. Nous émettons également l'hypothèse que la normalisation vasculaire des tumeurs améliorera la délivrance de molécules thérapeutiques et soutiendra la réponse immunitaire en normalisant le microenvironnement tumoral

  • Titre traduit

    A novel immune checkpoint therapy targeting TNFR2 combined with vessel normalization for digestive cancers


  • Résumé

    Targeting immune checkpoints that suppress anti-tumor immune responses is emerging as a new paradigm and a new tool in the therapeutic arsenal against cancers. Hence, checkpoint inhibitors (CPI), have demonstrated robust clinical activity and obtained clinical approval in several cancers, including melanoma, non-small cell lung cancer. However, CPI are often inefficient in digestive cancers. Our understanding of the mechanisms driving tumor sensitivity or resistance to immune therapy is still incomplete. Response to immune therapy seems to be conditioned by at least three main factors: (i) CD8+ tumor infiltrating lymphocytes (TIL) and cytolytic activity, (ii) mutation load and neoantigen burden, and (iii) PD-L1 expression specifically for anti-PD-1/PD-L1 mAb activity. Depending on TIL histological pattern, tumors are classified into T-cell inflamed versus non-inflamed (low T cell inflitration). Preclinical and clinical evidences suggest that only patients who have T-cell inflamed tumors respond to CPI monotherapy. In contrast, combination therapies, aiming to promote TIL recruitment and activation are required to induce an anti-tumor effect in non-inflamed tumors. Among the mechanisms responsible for T-cell exclusion and/or anergy and tumor immune evasion, immunosuppressive cells, i.e. regulatory T cells (Treg) and myeloid derived suppressor cells (MDSC), play a major role. In addition, tumor vessels display abnormal structure and function with seemingly chaotic organization. In tumors with abundant stroma such as pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), vessels are compressed due to high interstitial pressure exerted by the extracellular matrix. All these factors result in poor tumor perfusion leading to impaired oxygen, nutrient, and drug delivery. This contributes to the promotion of cancer growth, metastasis formation, resistance to treatment and importantly increase of immunosuppressive cells. In these digestive cancer, we want to test combined therapeutic approaches targeting (i) TNF receptor 2 (TNFR2) and (ii) tumor vascularization. Indeed, TNFR2 expression is mostly restricted to immunosuppressive cells (Treg, MDSCs), endothelial cells, and in some tumors in cancer cells and also in cancer associated fibroblasts (CAF). Pre-clinical experiments suggest that blocking the TNF/TNFR2 pathway has beneficial effects in cancer. Tumor growth was decreased with anti-TNF drugs in a Pancreatic Ductal Adenocarninoma mouse model (preliminary data). Another emerging concept support that tumor vessels normalization could promote the access of therapeutic molecules and immune cells to the tumor. We recently demonstrated that the patented nucleolin antagonist N6L not only blocks PDAC tumor growth but also normalizes PDAC vasculature in aggressive mouse (m)PDAC models. The general objective of our project is to block this detrimental TNF-dependent Treg activation by targeting TNFR2 as a new immunotherapy and combined therapy for digestive cancers. TNF/TNNFR2 pathway blockade will be tested alone or in combination with other CPIs. We also hypothesize that tumor vessel normalization will improve the delivery of therapeutic molecules and support immune response by normalizing tumor microenvironment