Méthodes basées sur la mécanique quantique pour affiner les structures cristallographiques des protéines

par Erna katharina Wieduwilt

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Alessandro Genoni et de Manuel Ruiz lopez.

Thèses en préparation à l'Université de Lorraine , dans le cadre de Chimie mécanique matériaux physique , en partenariat avec Laboratoire de Physique et Chimie Théoriques (equipe de recherche) depuis le 03-10-2018 .


  • Résumé

    Grâce aux grands équipements pour la production de rayonnement synchrotron à hautes énergies et de lasers à électrons libres, le nombre de données de diffraction de rayons X à résolution subatomique ou à très-haute résolution devrait exploser dans les prochaines années. L’information associée sera extrêmement importante pour obtenir les détails structurels et électroniques fondamentaux qui permettront de mieux comprendre les fonctions biologiques des macromolécules étudiées. Néanmoins, les progrès faits sur le plan expérimental et technologique n'ont pas été suivis par un développement comparable des méthodes et logiciels permettant d'exploiter pleinement la richesse des informations englobées dans les données de diffraction de rayons X à haute résolution. Dans ce but, nous sommes en train d’étendre le domaine d’application de la méthode « Hirshfeld Atom Refinement » (HAR) à celui des macromolécules. La méthode HAR est une technique émergeante capable de localiser les positions des atomes d'hydrogène avec la même précision que celle des mesures de diffraction des neutrons, et cela même si nous exploitons des données de diffraction des rayons X à une résolution de 0.8 Å. Il est évident que le raffinement de la structure des protéines rentre complètement dans le cadre des applications de la technique HAR. Néanmoins, puisque un calcul quantique est nécessaire à chaque étape du raffinement, la version actuelle de la méthode HAR est trop coûteuse en temps de calcul pour être directement appliquée aux protéines. Le projet sera donc consacré principalement à surmonter cet inconvénient en couplant la technique HAR avec des nouvelles approches à croissance linéaire et multi-échelles basées sur la transférabilité des Orbitales Moléculaires Extrêmement Localisées (ELMOs), qui sont des orbitales moléculaires strictement localisées sur des petits fragments moléculaires (atomes, liaisons ou groupes fonctionnels). En fait, après avoir été préalablement calculées sur des molécules modèles et stockées dans des bibliothèques, les ELMOs seront utilisées comme des briques de LEGO électroniques pour la construction instantanée des fonctions d'onde et densités électroniques de grands systèmes. Au cours de son doctorat, le/la candidat(e) sera initialement impliqué dans le couplage des bibliothèques-ELMO récemment construites avec HAR. Parallèlement, il participera également au développement d'une stratégie originale QM/ELMO, à travers laquelle les régions fondamentales d'une macromolécule seront traitées à un niveau élevé de théorie, tandis que le reste du système sera décrit par des ELMOs transférées et gelées. Ensuite, dans la partie cruciale du projet, la technique QM/ELMO sera également couplée à la méthode HAR. Enfin, dans une éventuelle étape finale du projet, la méthode QM/ELMO sera également étendue dans le cadre de l'approche de la fonction d'onde expérimentale (« X-ray constrained wave function ») pour affiner les fonctions d'onde et les densités électroniques des régions protéiques importantes, en tenant compte (si possible) des données de diffraction des rayons X à ultra-haute résolution. Les méthodologies proposées permettront d'obtenir des détails sur les structures et les densités électroniques des protéines à un niveau de précision qui n’a jamais été encore atteint. Cela offrira la possibilité d’élucider les modes d'action de biomolécules et aura une répercussion directe sur le développement de thérapies efficaces pour combattre certaines maladies. Les outils de calcul mis au point pourront en effet être incorporés dans les techniques de routine afin de fournir des structures et des densités électroniques de protéines qui constitueront des cibles plus réalistes pour un « drug-design » plus rationnel.

  • Titre traduit

    Quantum Mechanics-Based Methods to Refine Protein Crystallographic Structures


  • Résumé

    Nowadays, due to large investments in the construction of more and more facilities for the production of intense high-synchrotron radiations and X-ray free electron lasers, sub-atomic and high-resolution X-ray diffraction datasets for macromolecules started appearing and their number will significantly increase in few years. The information content of these experimental datasets will be important to obtain structural and electron density details of biological molecules and, consequently, to get fundamental insights into their functions. Nevertheless, the impressive advances from the experimental and technological points of view have not been followed by an as much important and solid development of computational methods and software able to fully exploit the wealth of information contained in the high-resolution X-ray datasets. To fill this gap, the main goal of our research group is to extend the applicability of the Hirshfeld Atom Refinement[1] (HAR) to macromolecules. HAR is an emerging technique able to locate the positions of the hydrogen atoms with the same precision and accuracy obtained from neutron diffraction measurements.[2] This holds true also if we exploit X-ray diffraction data at resolutions as low as 0.8 Å.2 Therefore, protein refinements completely come into reach of HAR. Nevertheless, since a quantum mechanical calculation is necessary at each step of the refinement, the current version of HAR is obviously too computationally expensive to be directly applied to proteins. Therefore, our aim is to overcome this drawback by coupling HAR with original linear scaling and multi-scale strategies based on the reliable transferability of the Extremely Localized Molecular Orbitals (ELMOs), which are Molecular Orbitals strictly localized on small molecular subunits (e.g., atoms, bonds or functional groups) [3]. In fact, after being preliminarily computed on suitable model molecules and stored in proper libraries, the ELMOs can be indeed considered as elementary electronic LEGO building blocks that allow the instantaneous reconstruction of wave functions and electron densities of large systems [4,5]. During her/his Ph.D., the candidate will be initially involved in coupling the recently constructed ELMO-databanks with HAR. At the same time she/he will also participate in the development of an original QM/ELMO strategy, through which fundamental regions of a macromolecule will be treated at a high quantum chemical level of theory, while the rest of the system will be described by means of frozen (transferred) ELMOs. Afterwards, in the crucial part of the project, the QM/ELMO technique will be also coupled to HAR. Finally, in a possible conclusive step of the project, the QM/ELMO method will be also extended into the framework of the X-ray constrained wave function approach [6] to further refine wave functions and electron densities of important proteins regions by properly taking into account (when possible) ultra-high resolution X-ray diffraction data. The original methodological improvement proposed in this project will allow to obtain details of protein structures and electron densities at an unprecedented level of accuracy. This will give the possibility to shed further light on the modes of action of many biological molecules, with a direct repercussion on the improvement or the development of efficient therapies to cure human diseases. In fact, the new computational tools will be potentially used as routine techniques to provide protein structures and electron densities that will constitute more realistic targets for more rational designs of new drugs.