Caractérisation de l'axe cellules folliculaires dendritiques-lymphocytesTfh-lymphocytes B dans les cancers du sein primaires

par Justine Poirot

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Vassili Soumelis.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Immunité et cancer (Paris) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 30-09-2018 .


  • Résumé

    Considérée au départ comme mineure dans l'immunité anti-tumorale, ce n'est qu'au cours des dernières décennies que l'implication critique de l'immunité humorale dans ce contexte a émergée, après la découverte du double rôle, à la fois pro et anti-tumoral, de cette dernière. Cette dualité fonctionnelle est en partie expliquée par l'existence concomitante au sein de la tumeur, de sous-populations de lymphocytes B (LB) aux propriétés effectrices (anti-tumorales) et/ou régulatrices (pro-tumorales), largement influencées par leur environnement. Les LB favorisent également la mise en place d'une immunité anti-tumorale locale en participant à la néogènese, à proximité du site tumoral, des structures lymphoïdes tertiaires (TLS), structures ectopiques transitoires architecturalement similaires aux organes lymphoïdes secondaires (SLOs). Par analogie avec les SLOs, il est fort probable qu'il existe au sein des TLS une interaction étroite entre des lymphocytes T Helper folliculaires (TfH), des cellules dendritiques folliculaires (fDCs) et les LB conditionnant la survie, la prolifération et la différenciation terminale des LB infiltrant les tumeurs. Bien qu'elles ne soient pas retrouvées dans tous les cancers, les TLS sont bien décrites dans le cancer du sein mais nécessitent d'être davantage caractérisées. Le cancer du sein, cancer plus fréquent chez la femme, regroupe plusieurs sous-types moléculaires : HER2+, luminal et triple négatif, de plus mauvais pronostic. Son hétérogénéité le rend relativement complexe à étudier. Face aux nombreuses données encore manquantes, nous proposons dans ce projet une étude approfondie de la réponse humorale dans le cancer du sein en i) caractérisant ex-vivo et in situ l'hétérogénéité des populations immunitaires LB, TFH, fDC dans les TLS et les tumeurs de ii) réalisant in silico un étude approfondie (RNAseq) de chacun de ces compartiments cellulaires iii) identifiant des les mécanismes et voies de communication intercellulaire s'établissant au sein l'axe fDC/LB/Tfh par une approche intégrative en combinant les données générées ex vivo, in situ et in silico à des analyses in vitro de culture cellulaire. La caractérisation phénotypique et fonctionnelle des populations au sein des TLS et dans les tumeurs du sein permettrait en plus d'une amélioration des thérapeutiques existantes, le développement de thérapeutiques nouvelles ciblant l'immunité humorale.

  • Titre traduit

    Caracterization of the follicular dendritic cell-Tfh-B cell axis in human breast cancer


  • Résumé

    Initially considered as a minor players of anti-cancer immunity, B cells have been largely neglected in this context. However during the last decades, the key role of humoral immunity has emerged, following the discovery of its both pro and antitumor activities. This functional duality is partly explained by the concomitant existence within the tumor, of serveral subsets of B cells with effector (anti-tumor) and / or regulatory (pro-tumor) properties, largely influenced by their environment. B cells also promote the establishment of a local anti-tumor immunity by participating in the neogenesis, near the tumor site, of tertiary lymphoid structures (TLS), which are transient ectopic structures architecturally similar to secondary lymphoid organs (SLOs). The broad similarities existing between SLOs and TLS lead us to the hypothetis that, within the TLS, a close interaction between Follicular Helper T cells (TfH), follicular dendritic cells (fDCs) and B cells also take place, thus conditioning survival, proliferation and terminal differentiation of tumor-infiltrating B cells. Although they have not been identify in all cancer types, TLS are well described in breast cancer but need to be further characterized. Breast cancer is the most common cancer for women and includes several molecular subtypes: HER2 +, luminal and triple negative, with the worst prognosis. Its heterogeneity makes it study relatively difficult. To deal with the important lack of data, we propose in this project a detailed study of the humoral response occuring during breast cancer by i) characterizing ex-vivo and in situ the heterogeneity of the LB, TFH, fDC within TLS and tumor site, ii) performing a thorough in silico analysis (RNAseq) of these cellular compartments iii) Identifying the mechanisms and the communication pathways establishing within the fDC / LB / Tfh axis through an integrative approach by combining the data previously generated ex vivo, in situ and in silico to an in vitro cell culture assays. Phenotypic and functional characterization of TLS and B cells heterogeinety find in a breast cancer context, would allow the improvement of existing therapies and would lead to the development of new therapeutics targeting humoral immunity.