Modèle d'association en population à risques hétérogènes

par Julianne Duhaze

Projet de thèse en Santé publique - génétique statistique

Sous la direction de Philippe Broët.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...) , en partenariat avec Centre de recherche en Epidemiologie et Santé des Populations Equipe 5 (laboratoire) , Approches qualitatives et quantitatives des phénomènes complexes: transculturel, adolescence, génomique (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (1970-2019) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    La prise en charge thérapeutique de nombreuses maladies auto-immunes (e.g. sclérose en plaque, polyarthrite rhumatoïde, maladies inflammatoires du colon) repose sur l'utilisation de plus en plus fréquente de biothérapies ciblées (e.g. anticorps monoclonaux). Si ces thérapeutiques représentent un progrès thérapeutique majeur, l'administration de ces molécules peut cependant induire une réponse immune indésirable qui s'accompagne de la production d'anticorps anti-biothérapies (ou ADAs, anticorps anti-drogue/médicament). Le développement de ces ADAs représente un défi thérapeutique majeur pour de nombreuses pathologies chroniques. Pour y répondre, l'un des axes de recherche est l'identification de facteurs bio-cliniques prédictifs de l'apparition de ces ADAs, pour différentes pathologies et différents types de biothérapies. De 2012 à 2018 le consortium ABIRISK, projet multicentrique et transdisciplinaire, soutenu par l'initiative européenne IMI (Innovative Medicine Initiative) a mis en place une cohorte prospective de plus de 500 patients atteints de maladies auto-immunes et traités par différentes thérapies ciblées. Cette cohorte rassemblait des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de sclérose en plaque et de maladies inflammatoires intestinales (maladie de Crohn et maladie coeliaque). Les traitements reçus comportaient des inhibiteurs du TNF-alpha, (adalimumab, infliximab, etanercept), des anti-CD20 (rituximab), anti-IL6 (tocilizumab), des interférons (INF1b im et sc, INF 1a). Les patients inclus étaient naïfs des traitements étudiés et suivis régulièrement pendant 12 mois. Le consortium a également mis au point les méthodes de dosage adaptés aux différents médicaments permettant de définir la notion de positivité pour les ADAs. L'information collectée a concerné d'une part la recherche d'une positivité/négativité pour les ADAs (depuis l'introduction du traitement) et d'autre part les facteurs bio-cliniques (propres à la thérapeutique, au patient, à la maladie). Les données génotypiques ont été recueillies pour l'ensemble de la cohorte. L'objectif principal était l'identification des facteurs bio-cliniques communs aux pathologies et aux médicaments associés à la survenue des ADAs. L'analyse préliminaire des données (réalisées début 2018) a identifié des facteurs génétiques communs aux différentes pathologies et aux différentes drogues. Les analyses préliminaires ont mis en évidence qu'une proportion non négligeable (environ 10%) d'individus étaient ADA positifs dès l'inclusion alors qu'ils étaient naïfs pour les traitements étudiés. Il semble donc que l'on soit en présence d'une population plus hétérogène qu'attendue comportant trois types d'individus: des individus déjà ‘pré-immunisés' (ADA positif à l'entrée), des individus ‘immun-tolérants' (qui ne s'immuniseront jamais) et des individus ‘immun-susceptibles' (qui s'immuniseront au cours du suivi). Dans le cadre de notre étude d'association génétique, on doit donc envisager qu'un ou plusieurs variants génétiques puissent être associés aux états de tolérance immunitaire (pas d'immunisation), susceptibilité (immunisation durant la période d'étude), et de pré-immunisation (immunisé à l'inclusion). Ce type de problème doit donc considérer des modèles de survie basés sur des fonctions de survie telles que : S(t=0)<1 et S(t=infini)>0. Ce type de modélisation partage certaines caractéristiques des modèles de survie impropres ou ‘à plateau' ('cure model') auxquelles il faut ajouter la contrainte que S(0)<1. L'objectif de ce travail de thèse sera de proposer une modélisation semi-paramétrique à risques multiplicatifs susceptible de prendre en compte ces trois effets puis d'en déduire des statistiques de tests adaptées à tester des effets individuels ou de groupes (gènes, voies biologiques). L'application pratique de ces tests sur les données du consortium ABIRISK, l'interprétation et la discussion des résultats obtenus fait également partie des objectifs scientifiques de la thèse.

  • Titre traduit

    Association modeling in heterogeneous risk population


  • Résumé

    The therapeutic management of many autoimmune diseases (e.g., multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease) is nowadays based on the use of targeted biotherapies (e.g., monoclonal antibodies). If these therapies represent a major progress, the administration of these drugs may induce adverse immune responses for some patients with the production of anti-drugs antibodies (or ADAs). The development of these ADAs represents a major therapeutic challenge for many auto-immune diseases. To solve this issue, one of the areas of research is the identification of bio-clinical factors predictive of the appearance of these ADAs, for different pathologies and different types of biotherapies. From 2012 to 2018 the ABIRISK consortium, a multicentric and transdisciplinary project, supported by the European initiative IMI (Innovative Medicine Initiative) has set up a prospective cohort of more than 500 patients with autoimmune diseases and treated by different targeted therapies. This cohort included patients with rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel diseases (Crohn's disease and celiac disease). The treatments received included inhibitors of TNF-alpha (adalimumab, infliximab, etanercept), anti-CD20 (rituximab), anti-IL6 (tocilizumab), interferons (INF1b im and sc, INF 1a). The included patients were naive for the treatments and were followed regularly for 12 months. The consortium has also developed dosage methods adapted to different drugs to define the concept of positivity for ADAs. The information collected concerned on one hand the search for a positivity/negativity for the ADAs (since the introduction of the treatment) and on the other hand the bio-clinical factors (specific to the therapy, the patient, the disease). Genotypic data were also collected for the entire cohort. The main objective was the identification of the bio-clinical factors common to the pathologies and drugs associated with the occurrence of ADAs. The preliminary analysis of the data (carried out at the beginning of 2018) identified genetic factors common to the different pathologies and the different drugs. Preliminary analyzes revealed that a significant proportion (approximately 10%) of individuals were ADA positive at baseline whereas they were naive for the treatments studied. It therefore seems that there is a more heterogeneous population than expected with three types of individuals: individuals already 'pre-immunized' (ADA positive entry), individuals 'immun-tolerant' (who will never be immunized) and 'immun-susceptible' individuals (who will immunize themselves during follow-up). As part of our genetic study, we must therefore consider that one or more genetic variants can be associated with the states of immune tolerance (no immunization), susceptibility (immunization during the study period), and pre-immunization (immunized on inclusion). This type of problem must therefore consider survival models based on survival functions such as: S (t = 0) <1 and S (t = infinity)> 0. This type of modeling shares some characteristics of improper survival models (or 'cure rate model'), to which must be added the constraint that S (0) <1. The objective of this thesis work will be to propose a semi-parametric modeling with multiplicative risks able to take into account these three effects then to deduce from them statistics of tests adapted to test effects individual or groups (genes, biological ways ). The practical application of these tests on the data of the ABIRISK consortium, the interpretation and the discussion of the results obtained are also part of the scientific objectives of the thesis.