Encéphalite à anticorps anti récepteurs N-methyl-D-aspartate : Impacts moléculaires de la ketamine.

par Frédéric Villega

Projet de thèse en Neurosciences

Sous la direction de Laurent Groc.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé , en partenariat avec Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (laboratoire) et de Développement et adaptation des circuits neuronaux (equipe de recherche) depuis le 05-10-2018 .


  • Résumé

    L'encéphalite à auto-anticorps anti-récepteur au glutamate N-méthyl-D-aspartate (RNMDA-Ac) a été décrite en 2007, elle représente la plus fréquente des encéphalites auto-immunes. Le diagnostic repose principalement sur l'association de critères cliniques et la détection des RNMDA-Ac dans le liquide cérébro-rachidien. Les symptômes majeurs de la maladie sont des troubles neuropsychiatriques souvent associés à des convulsions. Le traitement consiste en l'administration d'immunosuppresseurs et d'anti-épileptiques, parfois inefficaces. La compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la dérégulation de la transmission synaptique induite par les RNMDA-Ac représente un enjeu majeur dans la recherche de nouvelles thérapeutiques. La kétamine, un antagoniste non-compétitif des RNMDA, apparaît comme un traitement prometteur, notamment grâce à ses effets anti-épileptiques mais les mécanismes moléculaires impliqués dans sa pharmacodynamie demeurent inconnus. Dans ce travail de thèse nous étudions les interactions moléculaires et fonctionnelles entre anticorps et kétamine sur les récepteurs impliqués dans la transmission excitatrice des neurones. Nous décrivons un modèle murin in vivo par injection intra-cérébrale de RNMDA-Ac purifiés de patients associés à de la kétamine et un modèle in vitro sur des cultures de neurones par des imageries de super-résolution. Afin de clarifier les possibilités de futures nouvelles voies thérapeutiques, nous décrivons ici les interactions moléculaires de la Kétamine avec les anticorps responsables des encéphalites.

  • Titre traduit

    Molecular impacts of the antagonist ketamine in Auto-immune encephalitis with NMDA-R Ab.


  • Résumé

    Anti-N-methyl-D-aspartate receptor autoantibody (RNMDA-Ab) encephalitis was identified in 2007, and is the most common autoimmune encephalitis. The diagnosis is mainly based on clinical signs and the detection of RNMDA-Ab in the cerebrospinal fluid. Neuropsychiatric symptoms are major symptoms of the disease often associated with seizures or status epilepticus. Treatment is based on the combination of immunosuppressors and anti-epileptics, sometimes ineffective. The understanding of the molecular mechanisms involved in the deregulation of synaptic transmission induced by RNMDA-Ab is a major clinical and fundamental challenge. Ketamine, a noncompetitive antagonist of RNMDA, appears to be a promising treatment for RNMDA-Ab encephalitis, particularly due to anti-epileptic effects described by many clinicians and used in practice. However, molecular mechanism involved in this effect is unknown. The objective of this thesis was to study the molecular and functional interaction of RNMDA-Ab with ketamine on the excitatory transmission of neurons. For this purpose, we used an animal model (injection in rat's brain of human purified RNMDA-Ab associated with ketamine). We also studied an in vitro model with a unique combination of multi-scale approaches by super-resolution imaging. We thus clarified the functional interactions between RNMDA-Ab and modulator molecules and open ways of possible therapeutic use of molecules like ketamine in this pathology.