Contrôle de la fréquence cardiaque par les catécholamines : rôle des canaux ioniques et du métabolisme mitochondrial

par Julien Louradour

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Mattéo Mangoni et de Jean-Yves Le Guennec.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle (laboratoire) et de CARDIOPROTECTION, PHYSIOPATHOLOGIE DU RYTHME CARDIAQUE ET ISCHÉMIE (equipe de recherche) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    L'activité pace-maker du nœud sinusal (NSA) est générée par les canaux ioniques, via un mécanisme qui n'a pas encore été entièrement compris. Une incapacité du système nerveux sympathique à réguler l'automatisme du NSA entraîne la dysfonction sinusale (SND), une des pathologies du rythme les plus répandues. Malgré son importance physiologique, le(s) mécanisme(s) par lesquels l'activation adrénergique induit l'accélération de la fréquence cardiaque restent méconnus. Nous disposons de nouveaux résultats qui indiquent que la régulation adrénergique du NSA est générée par une association fonctionnelle entre les récepteurs beta-adrénergiques, les canaux calciques de type L (Cav1.3), les canaux f-(HCN) et le métabolisme mitochondrial. Les altérations ou la destruction de ce complexe empêchent la régulation sympathique du NSA. De plus, une modification de l'homéostasie calcique mitochondriale réduit également l'accélération de l'activité pace-maker. Ces résultats très innovants offrent pour la première fois la possibilité de comprendre les bases moléculaires de la régulation du rythme cardiaque et pourraient expliquer la plupart des formes congénitales ou acquises de SND. Ainsi, l'objectif est d'étudier les propriétés fonctionnelles, structurales et pharmacologiques de ce complexe et le lien fonctionnel entre activité électrique et fonction mitochondriale. Ce projet sera basé sur l'utilisation de souris déficientes pour les canaux f- et/ou Cav1.3 couplée à des techniques de pointe d'électrophysiologie in vitro et in vivo, de l'imagerie confocale du calcium intracellulaire et de l'analyse fonctionnelle de la fonction mitochondriale.

  • Titre traduit

    The mechanism of the heart rate acceleration by catecholamines : functional roles of ion channels and mitochondrial metabolism


  • Résumé

    Heart automaticity is generated in the sino-atrial node (SAN) by the activity of ion channels via a mechanism that is incompletely understood. Failure of proper regulation of SAN automaticity by the sympathetic nervous system underlies the “sick sinus” syndrome (SND), one of the most widespread heart rhythm pathologies. In spite of its physiological importance, the mechanism(s) underlying the positive chronotropic effect of catecholamines on heart rate are still poorly understood. We cumulated strong evidence indicating that the adrenergic regulation of SAN automaticity is generated by a previously unexpected functional association complex between beta-adrenergic receptors, L-type Cav1.3 and f-(HCN) channels, potentially linked to mitochondrial metabolism. Indeed, disruption of this association complex in mice abolishes sympathetic regulation of SAN automaticity. In addition, pharmacologic inhibition of the mitochondrial Ca2+ entry pathway inhibits the chronotropic effect of catecholamines on SAN pacemaking. These exciting results give the unprecedented possibility to understand the mechanism of heart rate regulation and could explain the majority of SND forms. The goal is to investigate the functional, structural and pharmacological properties of this ion channels' complex and its functional link with mitochondrial metabolism. This will be based on the use of mouse strains in which f- and/or Cav1.3 channels have been abolished by genetic silencing. Cutting edge in vitro and in vivo electrophysiology techniques as well as confocal Ca2+ imaging will be used in this project.