Thèse soutenue

Caractérisation du rôle du glucose et de sa potentielle utilisation thérapeutique dans la dégénérescence du disque intervertébral
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Auteur / Autrice : Mathilde Padrona
Direction : Esther PotierHervé Petite
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biothérapies et biotechnologies
Date : Soutenance le 28/09/2022
Etablissement(s) : Université Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Bioingénierie et Biomécanique Ostéo-articulaires (B2OA) (Paris)
Jury : Président / Présidente : Astrid Watrin-Pinzano
Examinateurs / Examinatrices : Astrid Watrin-Pinzano, Marion Suzie Fusellier, David Eglin, Nicolas Bronsard
Rapporteurs / Rapporteuses : Marion Suzie Fusellier, David Eglin

Résumé

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Le mal de dos, première cause d'années vécues avec invalidité, représente un problème de santé publique majeur, qui touche au moins une fois dans leur vie environ 80% de la population mondiale. Bien que multifactoriel, l'une des causes principales du mal de dos est la dégénérescence du disque intervertébral (DIV). Le DIV est composé de trois éléments: (i) le noyau pulpeux, le centre gélatineux, riche en eau, du disque (ii) l'anneau fibreux, une bande fibreuse et élastique entourant le noyau pulpeux, et (iii) les plateaux cartilagineux situés à l'interface avec les corps vertébraux. Les DIV ont pour fonction d'assurer la mobilité et la stabilité de la colonne vertébrale et sont la plus grande structure avasculaire du corps humain. De ce fait, l'apport en nutriments et l'évacuation des déchets métaboliques ne se font que par diffusion à travers les plateaux cartilagineux essentiellement, ce qui résulte en de faibles concentrations en oxygène et en glucose et en un faible pH au centre du DIV. La dégénérescence discale débute dans le noyau pulpeux et se caractérise par une perte cellulaire, un changement phénotypique des cellules survivantes, une dégradation de la matrice extracellulaire, et une libération de médiateurs de l'inflammation. Bien que l'étiologie de la dégénérescence discale reste actuellement incertaine, l'une des causes suspectée de jouer un grand rôle et étudiée ici est une carence en nutriments. L'apport nutritif déjà modeste du disque, en effet, est perturbé lors de la dégénérescence discale, avec une diminution de l'afflux sanguin à la périphérie du DIV et l'occlusion des plateaux cartilagineux. Ainsi, la carence en nutriments pourrait jouer un rôle central dans la survie et la fonctionnalité des cellules du noyau pulpeux, essentielles pour le maintien de l'hydratation de la matrice extracellulaire et des fonctions du DIV qui y sont liées. Si la carence en oxygène n'a montré que peu ou pas d'effet, les études réalisées sur la carence en glucose, principalement faites sur cellules de noyau pulpeux isolées, relatent des effets contradictoires. Ces études, cependant, ne conservent pas la matrice extracellulaire reconnue comme modulant la survie, la prolifération et la fonctionnalité cellulaires. Dans le but d'étudier l'effet d'une carence en glucose dans un environnement physiologiquement pertinent, le premier objectif de ce travail est donc la mise en place d'un modèle 3D d'explant de noyau pulpeux bovin cultivé dans des conditions représentatives de l'environnement discal. La deuxième (et principale) partie de ce travail vise à caractériser le rôle d'une carence en glucose dans l'homéostasie du noyau pulpeux. En utilisant le modèle d'explant préalablement développé, j'ai ainsi montré qu'une concentration de glucose telle que retrouvée lors de la dégénérescence discale conduit à une diminution importante de la viabilité et à une altération phénotypique des cellules du noyau pulpeux, bien qu'elle n'affecte pas la sénescence, le catabolisme matriciel ou l'inflammation, autres traits typiques de la dégénérescence discale. Cette étude montre donc l'implication majeure de la carence en glucose dans l'homéostasie du noyau pulpeux mais suggère également que d'autres facteurs micro-environnementaux peuvent être en jeu lors de la dégénérescence discale. Basée sur ces résultats, la dernière partie de ce travail a pour objectif le développement d'un hydrogel capable de délivrer du glucose dans le but de restaurer la concentration de glucose à un niveau sain et ainsi promouvoir la survie et la fonctionnalité des cellules du noyau pulpeux dans un environnement discal dégénéré. Dans l'ensemble, ces travaux contribuent à une meilleure compréhension des acteurs en jeu lors de la dégénérescence discale. Ils suggèrent également que la supplémentation en glucose, utilisée seule ou en association avec d'autres thérapies régénératives, pourrait aider à la réparation du DIV.