Rôle de l'axe ATX/LPA dans le remodelage osseux

Role of the ATX/LPA axis in bone remodeling

• Auteur / Autrice : Léa Demesmay-Michaud
• Direction : Irma Machuca-Gayet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 07/04/2022
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie, Diagnostic et Traitements des Maladies Osseuses (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Ulrich Valcourt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Irma Machuca-Gayet, Martine Cohen-Solal, Frédéric Velard, Valérie Geoffroy, Olivier Peyruchaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Cohen-Solal, Frédéric Velard, Valérie Geoffroy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acide lysophosphatidique

Ostéoblastes

Ostéoclastes

Os -- Croissance

Mots clés libres

Autotaxine

LPA

Ostéoblastes

Ostéocytes

LPA1

Autotaxin

Osteoblasts

Osteocytes

LPA1

LPA

Résumé

L’ATX est une enzyme sécrétée présente dans la circulation sanguine qui possède une activité lysophospholipase D lui permettant de cliver la lysophosphatidylcholine (LPC) en acide lysophosphatidique (LPA). Ce dernier est le plus simple des lysophospholipides qui agit sur six récepteurs à l’heure actuelle, possédant tous 7 domaines transmembranaire, couplés au protéines G. Cette diversité de récepteurs explique la diversité d’action du LPA, agissant sur la prolifération, la survie la motilité ou la différenciation cellulaire. L’équipe a démontré que les ostéoclastes expriment le récepteur LPA1, nécessaire à la fusion et à la différenciation ostéoclastique. De plus, l’ATX est sécrétée par les ostéoclastes, et est particulièrement importante par la production de LPA nécessaire à la différenciation et à la résorption osseuse en conditions inflammatoires. Le but de cette étude était de comprendre l’implication du récepteur LPA1 dans les ostéoblastes, et la signalisation induite par LPA/LPA1 dans le remodelage osseux par l’ATX dérivant des ostéoblastes. Le récepteur LPA1 a été spécifiquement ciblé dans les ostéoblastes suite à la création du mutant conditionnel Lpa1-ΔOb. Ces souris montrent une baisse de la minéralisation osseuse et une réduction de l’épaisseur de l’os corticale, avec une augmentation de la porosité osseuse. Les études in vitro d’ostéoblastes primaires Lpar1-ΔOb et cl1-Ob-Lpar1-/- immortalisés montrent une prolifération cellulaire réduite, une altération de la différenciation et une diminution de la minéralisation. Les souris Lpar1-ΔOb montre une altération ostéocytaire, confirmé in vitro par une altération de la formation des dendrites.Le mutant conditionnel d’ATX dans les ostéoblastes, ObΔATX, n’a démontré aucun impact de la délétion d’ATX dans la physiologie osseuse en condition physiologique. Cependant, un challenge avec l’hormone parathyroïdienne (PTH), étant la seule hormone anabolique de l’os, a été réalisé sur les souris ObΔATX pour analyser l’impact de la délétion durant la formation osseuse. Cela a permis de révéler l’action d’inhibiteur de l’ATX sur la formation osseuse induite par le traitement PTH. Ces résultats démontrent l’importance de l’axe ATX/LPA/LPA1 pour l’ostéogénèse. La poursuite des études pourrait s’orienter sur l’impact de cette voie en conditions physiopathologiques, afin de développer des stratégies thérapeutiques pour les pathologies osseuse.

ATX is a secreted enzyme found in the bloodstream that exhibits lysophospholipase D activity which converts lysophosphatidylcholine (LPC) into lysophosphatidic acid (LPA). LPA is the simplest of the lysophospholipids which acts on six receptors, all possessing 7 transmembrane domains, coupled to the G proteins. This diversity of receptors explains the diversity of LPA’s action, acting on proliferation, survival, motility or cell differentiation. Our group demonstrated that osteoclasts express the LPA1 receptor, necessary for osteoclast fusion and differentiation. In addition, ATX is secreted by osteoclasts, and is particularly important for the production of LPA necessary for differentiation and bone resorption in inflammatory conditions. The aim of this study was to understand the involvement of the LPA1 receptor in osteoblasts, and the signaling induced by LPA/LPA1 in bone remodeling by ATX produced by ostéoblasts. The LPA1 receptor was specifically targeted in osteoblasts following the creation of the conditional Lpa1-ΔOb mutant mice. These mice showed decreased bone mineralization and reduced cortical bone thickness, with an increase of bone porosity. In vitro studies of immortalized Lpar1-ΔOb and cl1-Ob-Lpar1-/- primary osteoblasts showed reduced cell proliferation, impaired differentiation, and decreased mineralization. The Lpar1-ΔOb mice show an osteocyte alteration, confirmed in vitro by a modification of the formation of dendrites. The conditional ATX mutant in osteoblasts, ObΔATX, demonstrated that the ATX deletion had no impact on bone physiology under physiological conditions. Nevertheless, the challenge with parathyroid hormone (PTH), the only bone anabolic hormone, was performed on ObΔATX mice to analyze the impact of the deletion during bone formation. This revealed the inhibitor action of ATX on bone formation induced by PTH treatment. These results revealed the importance of the ATX/LPA/LPA1 axis for osteogenesis. Further studies could focus on the impact of this pathway in pathophysiological conditions, to develop therapeutic strategies for bone pathologies.